近日，动物科学技术学院孙东晓教授团队在国际知名期刊Communications Biology（中国科学院一区TOP）在线发表题为《多组学揭示奶牛乳成分性状遗传调控机制的试点研究》（A pilot multi-omics study reveals genetic mechanisms regulating milk component traits in dairy cattle）原创性研究成果。

牛奶富含对人类营养和健康至关重要的蛋白质和脂质。乳腺上皮合成乳脂、乳蛋白依赖于肝脏代谢提供的脂质和氨基酸前体。乳成分性状是奶牛育种的核心育种目标，受微效多基因控制，目前仅鉴定到DGAT1、GHR和 ABCG2几个主效基因，性状形成的遗传调控机制仍不明确。

本研究对涵盖8,535,460个SNP位点的1.6万头中国荷斯坦牛开展了GWAS分析，并与CattleGTEx项目的cis-eQTL数据（肝脏n=576，乳腺n=175）进行共定位，鉴定致因变异；结合单细胞转录组数据鉴定关键细胞亚型。单细胞数据来源于作者团队构建的Cattle Cell Atals，涵盖肝脏样本的85,799个细胞和乳腺样本的113,725个细胞。此外，基于极端高低乳蛋白率和乳脂率组各8头奶牛的肝脏、乳腺RNA-seq和ATAC-seq数据，系统解析了候选基因的潜在调控机制。

研究首先对16,188头奶牛进行GWAS分析，发现新功能基因EFNA1、HSTN等。与乳脂率相关的116个基因在味觉转导、酮体合成和降解以及胰高血糖素信号通路中显着富集；而与乳蛋白率相关的172个基因在丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢及mTOR信号通路中显着富集。共定位分析确定了16个基因的15个潜在的致因变异，如可能调控肝脏EFNA1表达的rs209782686，调控乳腺HSTN的rs110598082。

肝脏RNA-seq和ATAC-seq结果显示，差异基因显著富集到氨基酸代谢、MAPK和mTOR通路。启动子区motif分析预测到PPARG、RXRA等核心转录因子。富集分析显示肝细胞的HEP0-HEP3亚型显著富集GWAS信号。EFNA1在所有组学中均被鉴定，其在高乳蛋白组中启动子可及性增强，可能通过CTCF和RXRA介导的转录激活所驱动。

乳腺多组学结果显示，差异基因显著富集于PPAR信号传导、雌激素信号传导和催产素信号通路，ELF3、ELF5、SPI1等ETS家族TF对乳腺上皮细胞的发育至关重要。乳腺上皮细胞LumSec-HSPH1、LumHR 和肌上皮细胞亚型显著富集GWAS信号。在乳汁合成过程中，乳腺一系列参与乳脂、乳蛋白合成、分泌的基因在高乳成分组中被广泛激活，包括TRIM46、HSTN、CIDEA和BTN1A1等。

综合多组学分析共鉴定出9个关键功能基因，包括EFNA1、ERBB3、DUSP16、DEPTOR、TRIM46、HSTN、CIDEA、ACACA和SPP1，通过MAPK、AMPK、PI3K-Akt和mTOR信号通路协同调控乳蛋白和乳脂合成，且与多种人类性状相关，如脂质-糖脂比值、母体遗传畸变和首次月经年龄等。

这项研究通过整合群体遗传学、单细胞组学、基因表达和染色质可及性的联合分析方法，系统揭示了影响乳成分性状的细胞类型、关键功能基因及其调控机制，为奶牛基因组选择育种提供了重要理论依据，也为应用综合多组学方法分析农业动物复杂性状提供了范例。

中国农业大学为论文第一完成单位，动科学院孙东晓教授为论文通讯作者，团队博士研究生郑伟杰和已毕业博士研究生张俊楠为共同第一作者，团队已毕业博士研究生黄金锋、刘亚楠，副教授韩博为论文合作作者。该研究得到国家重点研发计划（2021YFF1000700，2022YFF1000103）、科技创新2030-重大项目（2023ZD04069）；长江学者与高校创新研究团队项目（IRT_15R62）等项目资助。