近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室王杨课题组在手性氮杂环的不对称催化构建及应用研究领域取得新进展，研究成果以“Asymmetric Catalytic Construction of 1,1-Diheteroquaternary Tetrahydro-β-Carbolines Enables Collective Syntheses of Polycyclic Alkaloids”（《手性双杂季碳四氢-β-咔啉的不对称催化构建用于多环生物碱的集群式合成》）为题，发表在国际知名学术期刊Journal of the American Chemical Society（《美国化学会志》）。

图1 手性双杂季碳四氢-β-咔啉的不对称催化构建及应用

　　在2013年-2023年FDA批准的新小分子药物中，手性药物占比64%，氮杂环药物的比例为82%，其在新药研发中的重要地位不断提升。在氮杂环化合物的合成中，手性氮杂环的合成更具挑战性。1,1-二取代四氢-β-咔啉（THβC）骨架，作为一类结构独特、生物活性多样的优势骨架备受关注。其中，含有C1双杂原子季碳中心的THβC，广泛存在于多种具有重要生理活性的生物碱与药物分子中，尽管C1双碳季碳中心的催化不对称构建已相对成熟，针对C1双杂原子（如O、N等）季碳中心的催化不对称合成，却一直是合成领域的主要难点。传统的Pictet-Spengler反应等经典方法，在面对杂原子取代的羰基底物时，往往因形成的中间体亲电性不足，难以完成关键的环化步骤，导致此类结构的不对称构建仍存在较大挑战。因此，发展高效、高选择性的催化不对称方法，实现C1-双杂季碳中心的精准构建，已成为推动相关天然产物合成与药物分子开发的关键瓶颈之一。研究团队发展了一种催化不对称构建手性C1双杂原子季碳中心四氢-β-咔啉（THβC）的方法，并成功将其应用于多个复杂吲哚生物碱的集群式合成，同时发现了此类结构具有靶向流感病毒NS1蛋白的优异抗病毒活性（图1）。

图2 杂双环[4.3.0]骨架的不对称催化构建

　　杂双环[4.3.0]骨架（氮杂、氧杂、硫杂）广泛存在于天然产物及具有重要药用价值的分子中。在现有的杂双环[4.3.0]骨架合成策略中，手性中心通常在反应早期引入，且需要多步官能团转化反应，步骤冗长。近期，研究团队在非修饰MBH醇不对称催化合成杂双环[4.3.0]骨架方面的最新进展，以“Asymmetric Catalytic [3+3] Annulations of Unmodified Morita-Baylis-Hillman Alcohols to Construct Diverse Heterobicyclic [4.3.0] Skeletons（非修饰Morita-Baylis-Hillman醇的不对称催化[3+3]环加成反应构建多样的杂双环[4.3.0]骨架）”为题，发表在国际知名学术期刊JACS Au《美国化学会会志-金》上。研究团队利用手性伯胺-酸协同双活化策略，成功实现了对非修饰MBH醇的活化，发展了非修饰MBH醇β,β′-选择性[3+3]不对称环化反应。以此为基础构建了一系列结构多样的高对映选择性手性杂双环[4.3.0]骨架。通过该反应模式，可以合成氮杂、氧杂及硫杂双环[4.3.0]骨架，具有广泛的底物范围以及优异立体控制与药物后期兼容性（图2）。该方法反应条件温和，适用于多种生物活性分子，借助该方法可以便捷合成多种药物类似物，为MBH化学、手性杂环合成及活性分子快速制备，提供了通用且高效的解决方案。

王杨教授（左五）课题组合影

　　中国海洋大学为上述工作的第一完成单位。王杨教授和王伟教授为Journal of the American Chemical Society文章的共同通讯作者，中国海洋大学博士研究生宣腾飞和硕士研究生赵宏威为Journal of the American Chemical Society文章的共同第一作者。王杨教授为JACS Au文章的通讯作者，中国海洋大学博士研究生张永兴为JACS Au文章的第一作者。上述工作得到了青岛海洋科技中心科技创新项目、山东省泰山学者青年专家、国家自然科学基金等项目的支持。