图 免疫检查点封闭治疗重塑抗体特征诱导肿瘤免疫逃逸

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82025016、31830025和81901585）等资助下，中山大学邝栋明教授团队在免疫治疗重塑抗体特征方面取得进展。研究成果以“免疫检查点封闭治疗介导的IgG抗体唾液酸化修饰削弱抗肝瘤I型干扰素反应（Immune checkpoint therapy-elicited sialylation of IgG antibodies impairs antitumorigenic type I interferon responses in hepatocellular carcinoma）”为题，在《免疫》（Immunity）杂志上发表。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.11.014。

　　免疫检查点封闭（Immune checkpoint blockade，ICB）通过恢复和加强效应T细胞的抗肿瘤功能，在多种实体瘤治疗中展现出良好的应用前景。然而，目前能够从ICB治疗中获益的肿瘤病人数量却十分有限，这归咎于ICB治疗在激活免疫应答同时，启动了负反馈调节通路，进而引发继发性耐药。阐明ICB治疗触发的负反馈机制不仅将揭示ICB治疗抵抗/耐药的原因，同时有助于开发肿瘤免疫治疗新型联合策略。在肝癌等实体瘤中，杀伤性T细胞与浆细胞常共定位于肿瘤的炎性区域，但ICB治疗是否影响并调控抗体的反应特征，仍知之甚少。

　　研究团队利用串联质谱技术检测了不同治疗方案下肝癌患者手术标本中IgG抗体的N-连接糖基化修饰谱，发现唾液酸化IgG抗体在接受αPD-1治疗的患者标本中选择性富集；在ICB治疗下，活化的效应T细胞以γ干扰素依赖方式刺激肝癌细胞分泌唾液酸转移酶，进而催化IgG抗体发生唾液酸化修饰；增强的唾液酸化IgG抗体水平可反映肿瘤内效应T细胞的活化程度；唾液酸化IgG抗体的主要靶细胞是肝癌中DC-SIGN⁺巨噬细胞，DC-SIGN与唾液酸化修饰的IgG抗体互作后，激活下游Raf-1信号并上调ATF3表达，使cGAS-STING通路失活，从而消除I型干扰素介导的抗肿瘤免疫效应；阻断IgG抗体的唾液酸化修饰可显著增强ICB治疗引发的抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤消退（图）。

　　该研究揭示了ICB治疗抵抗的负反馈新机制，通过阻断唾液酸化IgG抗体诱导的负反馈通路，可为ICB治疗增效提供新策略；IgG抗体的唾液酸化修饰程度可作为生物学标记物，为ICB治疗的有效性判断提供依据。