中山大学彭福华汤常永邱伟团队揭示ClC-2致髓鞘病变机制,为白质脑病治疗提供潜在靶点
2025/09/29
(通讯员杨露)近日,附属第三医院脑病中心彭福华、汤常永、邱伟团队揭示了ClC-2在少突胶质细胞发育及髓鞘修复中的作用,及其致髓鞘病变的具体作用机制,并通过对该机制的全面探讨与阐释,筛选了可能的干预靶点作为CC2L及其他类似的白质脑病的潜在治疗策略。相关成果发表于国际期刊《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)。
白质脑病是一类以脑白质内髓鞘或胶质细胞受累为主要特征的疾病,包括遗传性、获得性及其他不明原因引起的白质脑病。尽管目前对多种获得性白质脑病如多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)、视神经脊髓炎谱系疾病(Neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSDs)等的了解和研究已经比较全面且深入,但对于各类遗传性白质脑病的认识还比较局限。CLCN2相关白质脑病(Chloride voltage-gated channel 2 related leukoencephalopathy,CC2L)是一种由CLCN2基因突变致其编码的电压门控氯离子通道(Chloride voltage-gated channel 2,ClC-2)异常而引起的白质脑病,临床表现为缓慢发展的共济失调及认知功能下降,部分伴有视力减退。然而,受限于CC2L罕见病例的散在分布、且缺乏理想的动物模型,目前中枢神经系统内ClC-2结构或功能异常与髓鞘病变的关系及其具体作用机制仍未明确。
该研究发现,星形胶质细胞中的ClC-2影响少突胶质前体细胞的增殖与分化,同时影响髓鞘修复及白质功能;团队进一步对相关机制进行了研究,发现异常高表达SPP1是由星形胶质细胞中CLCN2的变化导致,并通过作用于少突胶质前体细胞上的CD44受体影响其正常功能及髓鞘结构的维持。为明确CC2L相关髓鞘病变的具体作用机制,团队通过研究CC2L-iPSCs来源的星形胶质细胞对少突胶质谱系细胞发育的影响,发现SPP1异常表达可能是引起CC2L相关髓鞘病变的重要原因,靶向SPP1或其下游受体的干预措施可改善CC2L相关少突胶质谱系细胞发育障碍,并可能作为改善CC2L相关白质病变的有效治疗手段。
该研究全面探讨了星形胶质细胞ClC-2参与少突胶质谱系细胞发育及髓鞘修复的机制,及其在ClC-2相关髓鞘病变与多种不同白质脑病中存在的普适规律。通过CC2L-患者特异的iPSC明确了相应机制在CC2L致病中的作用,为CC2L及类似白质脑病的机制研究和靶向干预治疗提供了实验依据。
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