近日，中国农业大学动物科学技术学院谯仕彦院士团队于海涛副教授在化学工程领域顶级期刊《化学工程杂志》（Chemical Engineering Journal）发表研究论文《工程化改造类芽孢杆菌Paenibacillus elgii 219中天然脂肽八肽菌素的生物合成以对抗多重耐药菌》（Engineering the biosynthesis of natural lipopeptide octapeptins in Paenibacillus elgii 219 to combat multidrug-resistant）。该研究为在非模式微生物中高效生物制造抗菌肽提供了“蓝图”。

该研究通过靶向抗菌活性高通量筛选技术从土壤中分离、鉴定出一株产Octapeptins的非模式菌株Paenibacillus elgii 219，通过转录组学分析鉴定瓶颈、诱变育种-显色反应高通量筛选平台、胞外多糖基因编辑以及发酵优化等系统策略，最终将Octapeptins的产量从毫克级提升到克级（3.94 g/L），达到了迄今为止报道的最高滴度，实现了从土壤到生物制造，非模式菌株实现克级抗菌肽生产。

随着全球抗生素耐药性问题的日益严峻，开发具有新机制、高稳定性的抗菌药物迫在眉睫。八肽菌素是一类天然环状阳离子脂肽，具有广谱抗菌活性、低耐药诱导性和良好的生物安全性，被认为是应对多重耐药菌感染的潜在候选药物。然而，其天然产量低、分离纯化复杂等问题限制了进一步开发与应用。

研究团队通过高通量筛选平台从土壤中筛选到一株对大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有显著抑制活性的非模式菌株，经鉴定为Paenibacillus elgii 219。通过核磁共振与质谱系统分析，从Paenibacillus elgii 219中鉴定出四种Octapeptins组分，分别为B2、B3、A1和B1。生物活性评估表明，这些Octapeptins对多种革兰氏阴性菌与阳性菌均表现出较强抑制能力，且在极端pH、高温及消化酶环境中保持稳定，对猪红细胞无溶血作用，并能促进肠道上皮细胞增殖，显示出良好的生物相容性。

Paenibacillus elgii 219中八肽菌素的分离与鉴定

为突破天然产量低的瓶颈，研究团队通过系统优化发酵条件与培养基组成，使Octapeptins总产量提升32倍，达到1.0 g/L。进一步利用ARTP诱变技术结合建立的高通量显色筛选技术，获得高产突变株M7，产量较野生型提高75%。通过转录组分析揭示该突变株中Octapeptins合成基因簇及前体供应通路显著上调。

通过ARTP诱变与高通量筛选提升Paenibacillus elgii 219的八肽菌素产量

前期研究团队建立了一个适用Paenibacillus elgii 219的基于II型内含子的基因编辑系统，证明了电穿孔介导的外源DNA转化结合基于II型内含子的基因编辑，为类芽孢杆菌的基因工程提供了有效途径（Construction of an efficient electroporation transformation system promotes the application of Targetron in wild-type Paenibacillus elgii 219, Applied and Environmental Microbiology, 2025）。基于此，在本研究中，通过敲除胞外多糖合成关键糖基转移酶基因，降低发酵液黏度，进一步将产量提升至2.3 g/L，并在5 L发酵罐中通过补料发酵使产量达到3.94 g/L。

通过敲除胞外多糖增强Paenibacillus elgii 219中Octapeptins合成

该研究不仅挖掘出具有优良特性的Octapeptins资源，还构建了一套从菌种选育、工艺优化到代谢工程改造的完整高产技术体系，为Octapeptins作为新型抗生素替代物的后续规模化生产和农业应用扫清了产量障碍、奠定了坚实基础，也为其他来源于非模式菌株的抗菌肽的高效生物制造提供了一个可借鉴、可复制的“蓝图”。

中国农业大学为论文第一完成单位，动科学院杨光新博士后、重庆市畜牧科学院黄升助理研究员为共同第一作者，于海涛副教授为通讯作者，谯仕彦院士、邓爱华教授、曾祥芳教授、杨飞云研究员、黄金秀研究员在试验指导与文章撰写过程中提供了重要帮助。该研究获得了国家自然科学基金（32402807）、国家生猪技术创新中心战略先导项目（NCTIP XD/B05）和拼多多-中国农业大学研究基金（PC2023A01001）的资助。