近日，上海交大药学院薛向东团队在Advanced Materials发表研究成果，提出一种按需释放纳米平台。该平台通过同步诱导线粒体DNA泄漏与内质网应激，有效突破了内源性STING信号弱且短暂的固有瓶颈。团队首次揭示了内质网应激经由IRE1α驱动STIM1寡聚化，进而解除STING在内质网上“锚定”限制的全新机制，为STING免疫治疗开辟了细胞器互作调控的新方向。

免疫治疗在肿瘤临床中展现巨大潜力，但“冷”肿瘤微环境与免疫抑制严重制约了患者应答率。干扰素基因刺激蛋白（STING）通路被视为逆转免疫抑制的关键突破口。然而，直接使用外源STING激动剂却面临脱靶毒性及肿瘤富集不足等问题；利用肿瘤细胞自身线粒体损伤释放的线粒体DNA（mtDNA）激活cGAS-STING虽具特异性，但内源性信号往往微弱且短暂；同时，STING位于内质网，而PD-1/PD-L1检查点抑制剂作用于细胞外，两者若缺乏空间上的精准分工，极易相互干扰。因此，如何同步放大内源性STING信号并实现药物在最佳作用位点的有序释放，已成为提高免疫治疗疗效的关键难题。

针对上述挑战，薛向东团队设计了一种可按需分阶段释放的多功能纳米颗粒M-PEG@BD NPs。该平台以线粒体损伤肽dKLA和钙螯合剂BATPA为药物内核，外层经酸敏PEG交联层包覆，并进一步包裹装载PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1的红细胞膜。在肿瘤酸性微环境中，外层PEG脱落并伴随电荷反转，触发BMS-1于细胞外率先释放，实现PD-1/PD-L1的有效阻断；药物内核进入细胞后，在溶酶体酸性条件下解体，释放dKLA和BATPA，分别作用于线粒体和内质网。通过同步诱导线粒体DNA泄漏与内质网应激，该体系有效克服了内源性STING信号弱且短暂的瓶颈，为高效免疫治疗提供了新策略。

该研究的核心机制在于：首次揭示内质网应激可通过IRE1α激活促进STIM1寡聚化，从而破坏STIM1与STING之间的结合，解除STING在内质网上的“锚定”限制，使mtDNA触发的初始信号得以高效放大并促进STING?TBK1?IRF3通路活化。该机制将内质网应激的作用从传统的ICD诱导进一步拓展为STING信号放大器，与dKLA诱导的mtDNA释放形成“线粒体启动、内质网解锁“的细胞器协同免疫调控。体外实验显示，STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平较PBS分别提升11.50、9.70和8.95倍，且激活效果显著优于商业化STING激动剂MSA-2。该纳米平台还实现了肿瘤微环境内分级释放BMS-1，协同增强免疫应答，解决了细胞外检查点阻断与细胞内STING激活之间的空间错配问题。在4T1乳腺癌模型中，CD8? T细胞浸润提升12.73倍、Treg比例降低5.79倍，肿瘤生长、转移和复发得到有效抑制。值得关注的是，在MC38结肠癌模型中观察到治疗终止后的T细胞耗竭现象，提示该策略更适用于免疫“冷”肿瘤。总体而言，这项工作通过细胞器间功能对话实现了天然免疫与适应性免疫的协同激活，为STING免疫治疗提供了全新思路。

文章信息

该研究成果近期发表于Advanced Materials，博士研究生陈晗为第一作者，上海交通大学药学院薛向东为通讯作者。
文章链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.74146

通讯作者信息

薛向东，上海交通大学长聘教轨副教授，课题组组长，博士生导师。博士毕业于中国科学院国家纳米科学中心。2015年至2020年，分别为美国华盛顿大学和加州大学戴维斯分校从事博士后工作。2020年12月加入上海交通大学药学院，研究方向为：克服生物屏障药物递送及其对肿瘤或炎症的免疫调控。目前以通讯或第一作者在 Nature Nanotechnology, Nature Communications, Cell Biomaterials, Advanced Materials, ACS Nano, Biomaterials等期刊上发表论文40余篇，论文被引>5500余次，H因子38。申请PCT 国际专利 2项，中国专利 8 项。