抗IFN-γ自身抗体相关成人起病免疫缺陷症（AOID）是一种罕见的自身免疫疾病，患者易发生播散性非结核分枝杆菌或马尔尼菲篮状菌感染。临床常用以利妥昔单抗（抗CD20单抗）为代表的B细胞清除疗法治疗自身免疫疾病患者，但部分AOID患者在利妥昔单抗治疗后仍持续产生抗IFN-γ自身抗体并伴随着疾病复发。目前，AOID复发的潜在机制仍不清楚，严重制约了治疗策略的优化和患者长期预后的改善。

3月9日，清华大学基础医学院张林琦课题组联合中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科王京岚/范俊平课题组、清华大学生物医学工程学院刘鹏课题组及清华大学生命科学学院王新泉课题组，在《细胞报告·医学》（Cell Reports Medicine）上发表题为“成人起病型免疫缺陷病中产生中和IFN‑γ自身抗体的骨髓浆细胞的鉴定与表征”（Identification and characterization of bone marrow plasma cells producing IFN-γ-neutralizing autoantibodies in adult-onset immunodeficiency）的研究论文。研究成功鉴定出AOID患者骨髓中的IFN-γ特异性浆细胞，为揭示疾病复发机制及实现精准治疗提供了重要科学依据。

图1.研究方案示意图

研究团队结合微孔阵列芯片与单细胞RNA测序技术，从两例AOID患者（其中一例曾接受利妥昔单抗治疗）的骨髓浆细胞中分离并鉴定出一系列靶向IFN-γ的单克隆抗体。其中，六株抗体展现出强效的IFN-γ中和活性，其机制在于阻断IFN-γ与其受体IFN-γR1/IFN-γR2的结合，从而抑制IFN-γ诱导的巨噬细胞活化及其对胞内病原体的清除能力。

图2.抗体分离与鉴定流程图

单细胞转录组分析进一步揭示，在接受利妥昔单抗治疗的AOID患者骨髓中，IFN-γ特异性浆细胞主要富集于一个CD11c⁺ZEB2⁺的骨髓浆细胞亚群。这两个基因是年龄相关B细胞（ABC）的典型标志，而ABC已被证实与多种自身免疫疾病及衰老相关的免疫失调密切相关。这一发现提示靶向清除此类ABC样浆细胞或可成为AOID精准治疗的潜在新策略。

通过解析患者骨髓浆细胞来源的强中和抗体A01BM-03与IFN-γ复合物的晶体结构，研究团队发现该抗体识别IFN-γ同源二聚体的四级构象型表位，且该表位与IFN-γR2结合位点相互重叠，提示A01BM-03通过竞争性结合IFN-γ，阻断其与受体的相互作用。

图3.强中和抗体A01BM-03与IFN-γ复合物的晶体结构解析

目前，研究团队已着手探索针对ABC样浆细胞群的靶向清除策略，并计划在更大规模的自身免疫疾病患者队列中验证相关发现。值得注意的是，全人源单克隆抗体A01BM-03的IFN-γ中和活性优于已获美国食品药品管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的依马利尤单抗（emapalumab），为靶向IFN-γ的临床治疗提供了新的候选分子。

该研究彰显了临床医学、感染免疫学、结构生物学与生物医学工程多学科深度协同的价值。北京协和医院提供了AOID患者队列及临床治疗数据，清华大学生医工联合团队整合高通量抗体筛选平台、微孔阵列芯片技术、单细胞测序及结构生物学技术解析疾病机制。通过数据共享、技术互补与定期联合攻关，研究团队将基础发现快速转化为临床治疗策略，体现了跨学科合作在精准医疗模式开发中的重要意义。

清华大学基础医学院教授张林琦、中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科副教授范俊平、清华大学生物医学工程学院副教授刘鹏和清华大学生命科学学院教授王新泉为论文通讯作者。张林琦课题组科研助理王瀚、2022级博士生杨芊芊、2020级博士生雷雨晴，刘鹏课题组2025届博士毕业生赵添，王新泉课题组博士后余锦芳（已出站）为论文共同第一作者。张林琦课题组2023级博士生杨屿涵和中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科2024级博士生潘思琪对研究作出重要贡献。

研究得到新发突发与重大传染病防控国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金及万科科学研究项目的联合资助。