图 VPS18/VPS35的相互作用促进PD-L1逆向转运

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82173839、82293682）等资助下，山东大学第二医院苑辉卿教授团队与山东大学药学院娄红祥教授团队合作，在抗肿瘤免疫治疗研究方面取得进展。研究成果以“靶向抑制VPS18调控PD-L1内体循环增强肿瘤免疫治疗（Targeting VPS18 hampers retromer trafficking of PD-L1 and augments immunotherapy）”为题，于2024年10月16日在线发表于《科学进展》（Science Advances）杂志。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp4917。

　　免疫检查点阻断（ICB）是近年来恶性肿瘤治疗的重要突破口。PD-1/L1等抗体因其临床治疗效果显著，备受广泛关注。然而ICB疗法为癌症患者带来全新希望的同时也存在一些不可忽视的弊端，例如患者复发率高，某些癌症类型患者（如前列腺癌、胰腺癌）对ICB疗法不敏感。因此，深入探究诱发免疫治疗抵抗的分子机制将有助于进一步改善临床免疫治疗策略，助推相关药物的研发。

　　该研究揭示囊泡运输的关键蛋白囊泡分选蛋白18和11（VPS18/11）参与PD-L1的内体转运，同时辅助其糖基化修饰，最终稳定PD-L1蛋白表达水平。敲减VPS18/11，可以克服肿瘤耐药、降解PD-L1、抑制肿瘤生长、发挥免疫治疗作用，为肿瘤免疫治疗提供了新途径（图）。研究团队前期发现的VPS18抑制剂RD-N能够干预PD-L1内体转运，促进PD-L1降解。动物体内试验证明RD-N能够逆转肿瘤耐药，抑制肺癌转移，对原位肺癌具有明确的抑制作用，RD-N与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体联合用药显著增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。RD-N具有较高的肺器官分布和良好的药代动力学性质，提示RD-N在治疗肺癌方面有较好的成药性。

　　该研究揭示了囊泡转运蛋白VPS18/11调控PD-L1表达的具体分子机制，为靶向VPS18/11增强ICB治疗提供理论依据，并发现靶向VPS18的小分子RD-N有较好的成药性，在肺癌治疗方面具有一定的临床应用潜力。