近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心杨国强团队报道了一项重要进展：通过设计一类新型手性模块化多功能膦配体（兼具π酸-Br?nsted酸-Br?nsted碱），解决了长期以来在Au(I)催化的炔烯酮底物不对称环化/加成反应中，难以利用烯醇型亲核试剂的挑战性问题。这是首次通过该反应类型，在温和反应条件下，高效构建具有相邻立体中心的呋喃类手性化合物。该工作发表以“A Chiral Multifunctional Phosphine Ligand for Gold-Catalyzed Diastereo- and Enantioselective Cyclization of Yne-enones/Enol-Addition”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

Au(I)催化的不对称炔烃转化是构建结构复杂手性分子的重要策略之一。其中，炔-烯酮的不对称环化/加成反应作为高效构筑多取代呋喃骨架的典型方法，已受到广泛关注。然而，迄今报道的催化体系主要集中于醇、胺、吲哚等杂原子亲核试剂，且产物通常仅含单一立体中心。若采用烯醇型碳亲核试剂（例如β-酮酰胺），则面临显著挑战：一方面，其存在固有的O-加成与C-加成化学选择性竞争；另一方面，实现高对映选择性与非对映选择性的协同控制尤为困难，亟需兼具空间识别能力与多重活化功能的新型手性催化剂。受天然II类醛缩酶可同时活化多个底物的启发，在金属催化中发展多功能配体被认为是实现高效、高立体选择性转化的有效策略。然而，在金催化中，合理设计能通过多重非共价相互作用精确控制反应立体化学的多功能配体仍极具挑战。

针对上述挑战，杨国强课题组基于团队前期在不对称催化反应和策略的研究基础（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202415927; J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 4605-4614; CCS Chem. 2026, doi: 10.31635/ccschem.026.202507061），利用多功能酶仿生策略，设计了一类模块化、易衍生的手性多功能膦配体。其设计灵感源于II类醛缩酶，将布朗斯特酸（酚羟基）、布朗斯特碱（氨基/亚胺）和金属配位点（膦）集成于单一分子骨架中。具体思路是：配体通过膦与Au(I)配位，活化炔-烯酮形成金属结合的阳离子中间体；同时，其酸/碱位点通过氢键网络活化β-酮酰胺，促使其形成烯醇中间体，并将其精准“锚定”在由配体构建的手性空腔内，从而实现分子内进攻的立体选择性C-C键形成，构建含相邻四级-三级手性中心的呋喃产物。

本文亮点

1.策略创新：受醛缩酶启发，开发了一类具备布朗斯特酸/碱功能团的新型手性多功能膦配体。该配体易于合成，便于衍生，作者快速合成了45例手性配体。利用该配体有效解决了烯醇型碳亲核试剂参与金催化炔-烯酮不对称环化/加成反应的长期挑战。

2.立体控制优异：在温和反应条件下，高效构建具有相邻立体中心的呋喃类手性化合物（51个例子，最高99%收率，98.5:1.5 er，>20:1 dr）。

3.底物普适性良好：该策略对具有不同取代基的炔基不饱和酮与β-酮酰胺均表现出良好的兼容性，能够高效制备结构多样化的手性呋喃衍生物。

4.后续衍生灵活：该催化方法具有良好的合成应用潜力。通过对产物中酮碳基和呋喃基进行衍生化（如还原、[4+2]环加成、DDQ氧化），可快速构建多样化的手性衍生物；更重要的是，通过对呋喃环进行“原子替换”，可成功构建吡咯化合物和哒嗪化合物等含氮杂环，这些转化均能很好地保持产物的对映选择性。

5.DFT计算：DFT计算研究了催化反应的关键过渡态，分析了含抗衡离子的过渡态TS2-(R, R)和TS2-(S, S)中的氢键网络。配体的胺基与酚羟基通过氢键作用与亲核试剂结合，将底物锚定于催化剂手性空腔中；同时催化剂上的Au(I)活化炔基不饱和酮底物形成Int-1。这种配体的多功能性有利于高效且空间排布合理的类分子内进攻，从而极大地提高了反应的活性(TON up to 2000)和选择性。

综上所述，该研究成功开发了一类受酶启发的、集成了布朗斯特酸/碱功能团的新型手性多功能膦配体。该配体设计有效解决了烯醇型碳亲核试剂参与金催化炔-烯酮不对称环化/加成反应的长期挑战，首次通过此类反应高效、高立体选择性地构建了含相邻手性中心的呋喃衍生物。该催化体系底物范围宽，官能团耐受性好，所得产物可方便地转化为多种有价值的杂环和手性分子。机理研究证实了协同多功能设计的有效性，阐明了配体的模块化手性环境和定制化非共价相互作用如何协同作用，实现了优异的立体控制和化学选择性。

该研究工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章通讯作者为上海交通大学变革性分子前沿科学中心杨国强副教授，第一作者为上海交通大学变革性分子前沿科学中心博士生李鹏和上海交通大学郑州研究院凌征博士。该项工作得到了中央高校基本科研业务费和上海交通大学启动经费的资助。