在动物发育过程中，大脑通过神经可塑性实现功能调控，这一过程依赖于学习、经验与记忆的驱动。轴突始段（axon initial segment，AIS）是位于轴突近端的特化膜结构域，负责动作电位的启动。研究表明，AIS可通过改变其长度和/或定位来响应神经刺激，从而调节神经元兴奋性，表现出可塑性特征。然而，AIS可塑性如何影响大脑功能的机制尚不明确。

480 kDa巨型锚蛋白G（gAnkG）是AIS与郎飞结的主要组织者。西安交通大学杨睿团队研究发现，gAnkG神经元特异性结构域中存在一个与神经发育障碍相关的变异（Thr1861Met），它会导致锚蛋白G缺失的体外培养神经元形成弥散分布的AIS。团队进一步通过构建携带Thr1861Met突变点的基因敲入小鼠，发现其表现出运动协调与社交互动能力缺陷。这些点突变敲入小鼠的神经元形成了延长的AIS，但关键AIS组分（包括锚蛋白G、β4-血影蛋白、电压门控钠通道及神经束蛋白）的聚集未见显著减少。

为了探究这种AIS的结构异常是否跟功能相关联以及潜在的分子机制。团队采用CRISPR-Cas9基因组编辑技术构建了gAnkG基因（小鼠直系同源位点为Thr1935Met）的纯合Thr1861Met敲入小鼠（ANK3T1935M/M）。相较于作者前期使用的锚蛋白G敲除神经元，此模型特异性靶向gAnkG亚型，能更精准地模拟人类临床病例。ANK3T1935M/M 小鼠初级运动皮层（M1）和前扣带皮层（ACC）神经元在出生后早期（PND28）呈现正常的AIS结构，但未能出现野生型神经元中观察到的发育性缩短现象；至出生后第60天，这些脑区表现为AIS延长及神经元兴奋性增高，AIS中β4-血影蛋白的聚集未见显著减少。这些结构异常与小鼠社交互动和运动协调行为缺陷相关。通过使用Gq耦联的设计药物独家激活受体（DREADD）hM3Dq激活神经元，发现ANK3T1935M/M小鼠的AIS可塑性受损。这种AIS可塑性缺陷可能是发育性AIS重构障碍的内在机制。

研究证实gAnkG在调控AIS可塑性中发挥关键作用，并为AIS可塑性完整性与正常脑功能及行为表型发育间的关联提供了直接证据。

近日，该研究成果发表在《美国科学院院刊》（PNAS）发表，该论文第一作者为西安交通大学基础医学院脑科学研究所李敏，通讯作者为杨睿教授。本项研究得到了国家自然科学基金面上项目的资助。