图 PI4P通过脂质转运蛋白维持STING活化所需的脂膜环境进而影响STING的激活

　　在国家自然科学基金项目（批准号：32130038）等资助下，北京大学蒋争凡教授团队在天然免疫的细胞信号转导机制领域取得新进展，研究成果以“ARMH3募集PI4KB驱动高尔基体的内吞体运输和抗病毒效应器STING的激活（ARMH3-mediated recruitment of PI4KB directs Golgi-to-endosome trafficking and activation of the antiviral effector STING）”为题，于2023年3月14日在线发表于《免疫》（Immunity）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.004。

　　cGAS-STING通路是负责识别胞质DNA免疫应答的主要通路。研究表明多种病原微生物入侵及各种压力胁迫，如氧化应激、代谢紊乱及DNA损伤等都可导致胞质DNA的累积及Mn²⁺ 浓度的升高，从而激活cGAS-STING通路。因此，cGAS-STING信号通路在抵抗病原微生物感染、肿瘤及多种免疫相关疾病的发生及治疗中都发挥关键作用。蒋争凡教授课题组前期研究发现STING和高尔基体腔内合成的硫酸化糖胺聚糖（sGAGs）的相互作用受到STING腔内侧pH值的调控，STING在pH更低的后高尔基体囊泡（post-Golgi vesicles）中可能会有更高的活性。但是，STING为什么需要被转运以及如何转运到后高尔基体囊泡的机制仍不清楚。

　　本项研究中，蒋争凡课题组通过CRISPR-Cas9介导的全基因组筛选，鉴定到一个对STING的激活十分重要的未知功能新基因C10ORF76（又名ARMH3）。ARMH3是一个鲜少被研究的蛋白，对于PI4KB发挥激酶活性和生成PI4P十分重要。STING只有在ARMH3存在的情况下才能和PI4KB互作，提示ARMH3在STING和PI4KB之间起到桥梁作用。该研究还发现ARMH3分别结合位于STING第二、三跨膜区之间的连接区域，以及位于PI4KB激酶结构域中间的连接区域，表明ARMH3招募PI4KB对于STING的激活十分关键。进一步，该研究还发现脂膜环境对STING活化也十分关键，PI4P还可以通过脂质转运蛋白维持STING活化所需的脂膜环境，细胞内PI4P水平异常升高可以导致非依赖于cGAS的STING分子自激活（cGAS-independent STING autoactivation）。

　　该研究主要揭示了STING为什么需要离开和如何离开后高尔基体转运的分子机制，以及ARMH3在cGAS-STING通路中的重要作用。重要的是，这种现象在很多脂质代谢紊乱的自身免疫病患者中被发现及报道。鉴于PI4P在脂质运输及脂质稳态维持中的核心作用，本项研究提示STING作为一个潜在的细胞脂质稳态感受器（lipid homeostasis sensor），可能是细胞内的一种新型危险信号感受器。