图 神经酰胺通过CYSLTR2和P2RY6受体加剧动脉粥样硬化进展

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81921001、82230010、82270352、82425105、82330118）等资助下，北京大学孔炜教授、姜长涛教授联合北京大学/山东大学孙金鹏教授及中日友好医院郑金刚教授团队在神经酰胺受体调控动脉粥样硬化发病机制研究方面取得进展。研究成果以“CYSLTR2和P2RY6通过感知神经酰胺加剧动脉粥样硬化（Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis）”为题，于2025年3月6日在《自然》（Nature）杂志上在线发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8#citeas。

　　动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因，目前主要以降脂治疗为主，但仍有显著的残余心血管事件风险未被解决。循环中神经酰胺作为动脉粥样硬化性心血管疾病的独立风险因素逐渐受到关注，但其在疾病进展中的作用机制尚不清楚。

　　研究团队发现，半胱氨酸白三烯受体2（cysteinyl leukotriene receptor 2，CYSLTR2）和嘧啶能受体P2Y6（pyrimidinergic receptor P2Y6, P2RY6）是神经酰胺的内源性受体。研究团队成功解析了“神经酰胺C16:0-CYSLTR2-Gq”复合物的三维结构，揭示了一个特定的结合口袋，决定了CYSLTR2对神经酰胺亚型的识别。神经酰胺与这些受体结合后，激活下游Gq蛋白介导的炎症小体通路，在动脉粥样硬化的发病机制中发挥关键作用。进一步动物实验证实，通过基因敲除或特异性拮抗剂阻断CYSLTR2或P2RY6两种神经酰胺受体，可在不影响血脂水平的情况下，使斑块负荷减少，双受体联合阻断效果更加显著。此外，临床队列研究显示，慢性肾病合并冠心病患者血浆神经酰胺水平与冠状动脉病变程度呈显著正相关，提示神经酰胺可能成为动脉粥样硬化性心血管疾病的新型生物标志物（图）。

　　本研究结果揭示了神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6受体启动跨膜Gq和炎症体信号传导的结构和分子机制，阻断这些信号传导可能为治疗动脉粥样硬化相关疾病提供新的治疗思路，为开发新的治疗策略提供了理论依据。