阿尔茨海默病（AD）作为第一大神经退行性疾病，以记忆衰退和认知损伤为临床核心症状。其病理特征表现为大脑灰质萎缩、淀粉样β蛋白（Aβ）聚集形成斑块及Tau蛋白形成神经原纤维缠结。针对Aβ和Tau病理聚集体的正电子发射断层扫描（PET）脑成像是AD临床诊断的金标准。尽管具有共同的病理特征，AD患者的临床表现却存在显著差异。近年研究揭示，这种异质性或与Aβ纤维聚集体的结构多样性密切相关：在散发性AD患者脑中主要观察到Type I纤维聚集体亚型，家族性AD患者则多见Type II亚型。此外，不同遗传背景（如Arctic突变和唐氏综合征）的AD患者脑中还存在着不同于Type I和II的新型Aβ纤维亚型构象。 AD患者呈现的复杂病理异质性对现有分子诊断方法（如靶向Aβ聚集体的PET脑成像）的实用范围及准确性提出了挑战。此外，在临床上被长期使用的Aβ聚集体PET示踪剂靶向识别Aβ聚集体的具体分子机制及其对于不同Aβ聚集体亚型的选择性规律均未知，严重阻碍了新一代Aβ PET探针的研发。

2025年6月11日，上海交通大学Bio-X研究院李丹团队、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心刘聪团队，联合中国医学科学院基础医学研究所仇文颖团队，在Nature Chemical Biology期刊上发表了题为“Unraveling Alzheimer’s Complexity with a distinct Aβ42 Fibril Type and Specific AV-45 Binding”的研究论文。该工作在AD患者脑组织“可溶组分”中发现全新的Aβ42病理纤维聚集体类型（Type III），并首次阐明临床PET示踪剂AV-45识别Aβ42的分子机制，为AD的精准分子分型与新一代PET示踪剂的研发提供了理论依据与新思路。

病理性淀粉样纤维聚集体通常可以通过生物化学方法从AD患者捐献的脑组织样本中分离提取。由于其具有高度稳定的疏水核心，通常被认为存在于经去垢剂Sarkosyl提取后的不溶组分，而可溶组分被认为多含有寡聚体或原纤维。在本项研究中，研究人员在AD患者脑组织分离提取的可溶组分中，发现大量Aβ42及TMEM106B纤维聚集体，其结构松散程度显著高于不溶组分纤维。值得注意的是，即使两种组分中的纤维聚集体具有相同的原子结构（如不同组分中的Type I纤维），其表面化学修饰的不同可能直接导致其沉降特性差异，这解释了为何同一纤维类型可同时存在于可溶与不溶组分中。此外，研究团队首次发现一种仅存在于可溶组分的新型Aβ42纤维聚集体类型——Type III，该纤维呈现Type I与Type II的杂合构象。这一发现为理解AD中病理聚集体的组分及结构复杂性，及基于不同Aβ42亚型结构的AD精准分型提供了新的思路。

研究人员进一步研究了不同Aβ纤维聚集体亚型与临床广泛使用的Aβ聚集体PET示踪剂AV-45 (Florbetapir，商品名Amyvid)的相互作用机制，通过冷冻电镜解析了其与Aβ42 Type I和 Type III纤维复合物的结构。研究发现在Type I纤维中，AV-45垂直嵌入由β折叠层形成的螺旋核心通道中。这一独特的结合模式区别于以往观察到的小分子配体与病理淀粉样纤维的传统结合模式。Type III纤维因缺少类似于Type I的核心通道，未能在纤维核心观察到AV-45结合的电子密度。

图1 新型Aβ42纤维聚集体类型的发现及聚集体与AV-45的结合机制

综上，从方法学上，此项研究重新定义了Sarkosyl提取法中“可溶组分”的病理内涵，为全面理解病理淀粉样纤维聚集体的结构多样性提供了新方向；从病理机制上，本研究揭示Aβ42纤维的结构异质性与疾病临床表现的潜在关联，为AD亚型的精准分型奠定基础；从临床转化上，本研究阐明AV-45的特异性结合机制，为开发针对不同纤维类型的新型示踪剂及靶向治疗策略提供结构蓝图。

上海交通大学Bio-X研究院李丹教授，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员和中国医学科学院基础医学研究所（北京协和医学院基础学院）仇文颖教授为通讯作者。上海交通大学Bio-X研究院博士研究生赵钦玥和已毕业的陶友琦博士为该论文的共同第一作者。北京协和医学院马超教授，中国科技大学申勇教授及高峰教授，以及患者及其家属为此项研究提供了珍贵的脑组织样本，北京大学王初教授和肖伟弟博士为本研究提供了质谱数据支持。本工作受到国家自然科学基金、国家重点基础研究发展计划、上海市科学技术委员会、上海尚思自然科学研究院（SANS）、及中国科学院上海分院等基金的资助。