图 NOD2通路失活驱动克罗恩病（CD）发生的两种机制。上图：NOD2基因突变使其识别配体能力受损，NOD2通路失活，导致肠道稳态失衡而诱发克罗恩病；下图：肠道菌群紊乱导致产NOD2配体关键酶DL-内肽酶缺失，NOD2配体减少，引起NOD2通路失活而诱发克罗恩病

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81925026、82130068、31900101、32170111）等资助下，南方医科大学周宏伟、何肖龙教授与荷兰格罗宁根大学Rinse K. Weersma教授合作，在肠道菌群紊乱驱动克罗恩病机制研究方面取得进展。研究成果以“肠道菌群DL-内肽酶通过NOD2通路缓解克罗恩病（Gut microbial DL-endopeptidase alleviates Crohn’s disease via the NOD2 pathway）”为题，于2022年8月31日在线发表于《细胞—宿主与微生物》（Cell Host & Microbe）。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193131282200395X。

　　克罗恩病是一组肠黏膜非特异性慢性炎症反应性疾病，是炎症性肠病的主要亚型。该疾病最初主要高发于北美和西欧等国家，但近年来在原本发病率较低的亚洲与东欧地区，特别是在中国，其发病率出现显著上升，现已成为一种全球性疾病。该疾病的发病机制复杂，包含遗传因素和环境因素共同作用，其中模式识别受体NOD2的基因突变是主要驱动克罗恩病的遗传因子。NOD2可识别菌群来源的肽聚糖片段（如胞壁酰二肽MDP等）而活化，继而通过调节肠上皮屏障、抗菌肽和粘蛋白分泌等过程维持肠道的稳态。既往研究主要关注于NOD2基因突变或信号转导受阻对NOD2通路的影响（图上），而肠道菌群紊乱是否可引起NOD2失活驱动克罗恩病目前并不清楚。

　　合作研究团队通过宏基因组、细菌培养组、代谢组等多组学分析，结合人群数据和动物实验，发现肠道菌群DL-内肽酶是产生NOD2配体的关键酶；并分析了来自全球不同地区（中国、美国、荷兰、西班牙）共857例克罗恩病人的宏基因组数据，发现DL-内肽酶基因丰度不仅在克罗恩病人中显著降低，还与疾病活动性呈显著负相关；在体动物实验证实了DL-内肽酶活性低的克罗恩病人粪菌可显著增加小鼠肠炎易感性，通过调控DL-内肽酶（补充产DL-内肽酶益生菌、DL-内肽酶或MDP衍生物米法莫肽）均可有效缓解小鼠肠炎（图下）。

　　该研究揭示了肠道菌群紊乱可通过影响NOD2信号转导通路而驱动克罗恩病的发生和发展，为克罗恩病的精准治疗提供了新思路。