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南方医科大学与海外合作者在肠道菌群紊乱驱动克罗恩病机制研究方面取得进展

2024/04/23


图 NOD2通路失活驱动克罗恩病(CD)发生的两种机制。上图:NOD2基因突变使其识别配体能力受损,NOD2通路失活,导致肠道稳态失衡而诱发克罗恩病;下图:肠道菌群紊乱导致产NOD2配体关键酶DL-内肽酶缺失,NOD2配体减少,引起NOD2通路失活而诱发克罗恩病

  在国家自然科学基金项目(批准号:81925026、82130068、31900101、32170111)等资助下,南方医科大学周宏伟、何肖龙教授与荷兰格罗宁根大学Rinse K. Weersma教授合作,在肠道菌群紊乱驱动克罗恩病机制研究方面取得进展。研究成果以“肠道菌群DL-内肽酶通过NOD2通路缓解克罗恩病(Gut microbial DL-endopeptidase alleviates Crohn’s disease via the NOD2 pathway)”为题,于2022年8月31日在线发表于《细胞—宿主与微生物》(Cell Host & Microbe)。论文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193131282200395X。

  克罗恩病是一组肠黏膜非特异性慢性炎症反应性疾病,是炎症性肠病的主要亚型。该疾病最初主要高发于北美和西欧等国家,但近年来在原本发病率较低的亚洲与东欧地区,特别是在中国,其发病率出现显著上升,现已成为一种全球性疾病。该疾病的发病机制复杂,包含遗传因素和环境因素共同作用,其中模式识别受体NOD2的基因突变是主要驱动克罗恩病的遗传因子。NOD2可识别菌群来源的肽聚糖片段(如胞壁酰二肽MDP等)而活化,继而通过调节肠上皮屏障、抗菌肽和粘蛋白分泌等过程维持肠道的稳态。既往研究主要关注于NOD2基因突变或信号转导受阻对NOD2通路的影响(图上),而肠道菌群紊乱是否可引起NOD2失活驱动克罗恩病目前并不清楚。

  合作研究团队通过宏基因组、细菌培养组、代谢组等多组学分析,结合人群数据和动物实验,发现肠道菌群DL-内肽酶是产生NOD2配体的关键酶;并分析了来自全球不同地区(中国、美国、荷兰、西班牙)共857例克罗恩病人的宏基因组数据,发现DL-内肽酶基因丰度不仅在克罗恩病人中显著降低,还与疾病活动性呈显著负相关;在体动物实验证实了DL-内肽酶活性低的克罗恩病人粪菌可显著增加小鼠肠炎易感性,通过调控DL-内肽酶(补充产DL-内肽酶益生菌、DL-内肽酶或MDP衍生物米法莫肽)均可有效缓解小鼠肠炎(图下)。

  该研究揭示了肠道菌群紊乱可通过影响NOD2信号转导通路而驱动克罗恩病的发生和发展,为克罗恩病的精准治疗提供了新思路。


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