图 大戟科二萜类天然产物靶向APOL2改善肝纤维化

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82273804）等资助下，中山大学尹胜教授和郭剑平研究员团队在天然产物抗肝纤维化研究领域取得新进展。研究成果以“一种通过靶向载脂蛋白L2减轻肝纤维化的天然小分子（A natural small molecule alleviates liver fibrosis by targeting apolipoprotein L2）”为题，于2024年8月5日在线发表于《自然•化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-024-01704-3。

　　肝纤维化是多种慢性肝病（如酒精/非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎以及胆汁淤积等）不断进展最终导致肝脏功能障碍的一个重要病理过程，其主要特征为肝脏组织中肝星状细胞的激活和细胞外基质的过度沉积，最终将发展为肝硬化、肝癌等恶性疾病，严重威胁人类生命健康，到目前为止，尚未有针对肝纤维化的靶向药物上市。因此，开发新型抗肝纤维化药物是亟需解决的临床问题。

　　天然产物是药物先导骨架的宝贵来源，据统计，约有60%的小分子药物来源于天然产物及其衍生物。大戟科二萜是大戟科植物的特色次生代谢产物，其结构多样，活性广泛，具有较好的成药潜力。该研究在构建的大戟科二萜类化合物库中进行高内涵筛选，发现了具有显著活性的5/7/6/3环系惕各烷型二萜（12-deoxyphorbol 13-palmitate，DP），其体内外活性均优于临床试验药物吡非尼酮。通过光亲和探针原位钓靶及多种化学生物学手段，发现DP直接作用靶点为载脂蛋白L2（APOL2），并阐明其关键氨基酸结合位点。结合临床样本和数据库分析，发现APOL2在纤维化肝脏组织中的表达水平显著升高，且与疾病分期进展呈正相关。进一步通过体内外实验证实，过表达APOL2可诱导纤维化指标上调，而敲除APOL2可抑制肝纤维化进展。以上结果表明APOL2与肝纤维化的发生发展密切相关，可作为治疗肝纤维化的潜在新靶点。最终，通过转录组测序和免疫沉淀质谱等实验对DP抗肝纤维化机制进行了解析，发现DP靶向APOL2后可以阻断其与内质网钙离子泵SERCA2的结合，恢复SERCA2运送钙离子进入内质网的功能，缓解蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）介导的内质网应激，抑制下游关键效应因子Split多毛增强子1（HES1）的表达，最终改善肝纤维化（图）。

　　该研究揭示了APOL2可作为抗肝纤维化的潜在新靶点，并为抗肝纤维化的药物研究提供了先导化合物DP。由于APOL2在多种器官纤维化或其他疾病（如肺癌）中也发挥着重要的调节作用，DP也可作为未来基于APOL2药物研究的工具化合物。