各向异性结构在自然界中广泛存在。骨骼肌、心肌、神经等组织的定向结构显著影响其生理功能，其构效关系如何，以及如何用仿细胞外基质的水凝胶精准重建仿生微观定向结构，是组织器官生物制造领域的重大关键科学问题与技术难题。传统挤出式3D打印受限于喷嘴尺寸，挤出的水凝胶丝构造单元（“体素”）直径一般在百微米以上，难以制造匹配细胞尺度（十微米级）的各向异性特征。针对这一瓶颈，清华大学机械系生物制造团队欧阳礼亮课题组提出了一种亚体素定向纤维3D打印新方法，通过纤维原位转变策略（Shear-extensional in situ particle-to-fibre transformation, SHIFT），在常规挤出的水凝胶丝内部原位产生高度定向、连续均匀的亚体素水凝胶纤维束结构。这类细胞尺度的水凝胶纤维被证明能够有效引导骨骼肌细胞定向生长和组织成熟，在体外形成了已知最长的肌管结构并展现了体内组织修复的巨大应用潜力。

该研究报道了“离散-连续”双水相延伸流中液滴超大变形现象，揭示了多相软材料在多物理场作用下的界面演变规律与连续定向结构的生成机制，建立了“定向微环境—细胞行为—组织形成”之间的跨尺度关联，为生物制造中结构构建与生物学效能之间关系的理解提供了新的手段和证据。本方法在宏观结构增材制造的同时，在构造单元内部同步进行亚体素变形制造（等材制造），代表了一种新的制造范式。相关研究成果以“水凝胶原位颗粒-纤维转换三维打印”（In situ particle-to-fibre transformation of hydrogels for 3D printing）为题，于2026年8月5日发表于《自然》（Nature）。

图1. SHIFT亚体素定向纤维原位成形打印策略

SHIFT方法选用一种“离散-连续”双相墨水体系的设计，以微凝胶作为离散相，以另一种水凝胶基质作为连续相，利用二者“互逆温敏”的特性，在挤出过程中调控温度实现巧妙的相态切换：升温使离散相由凝胶态转变为可流动的溶胶态液滴，同时连续相由溶胶态转变为胶束态，形成物理约束。收缩流道产生的延伸流场驱动液态离散相沿挤出方向持续拉伸，由球形液滴转变为直径5-30微米的长纤维（如图1所示）。连续相基质的快速自恢复特性将形变后的纤维结构及时固定，维持其定向形貌。

结合模块化的墨水设计，SHIFT 3D打印技术能够制造可编程式的亚体素定向结构，包括异质定向纤维束，载颗粒定向结构，球-丝共存的定向结构等（图2，左）。SHIFT的另一个技术应用模式是SHIFT纺丝：通过去除连续相以释放亚体素纤维，即可获得均匀、连续的水凝胶微丝（图2，右）。这种方法操作简便，兼容多种水凝胶材料，弥补了10微米级水凝胶微丝制备方法的空白。

图2. SHIFT方法的两类技术模式：SHIFT 3D打印模式构造分级亚体素定向纤维结构，SHIFT纺丝模式高通量便捷制备和收集水凝胶细纤维

SHIFT 3D打印所构建的各向异性结构显著促进了周围细胞的定向生长行为。研究团队在体外成功构建了具有超长肌管（平均长度约1.1 mm）和自发收缩特性的工程化骨骼肌束。细胞在细胞尺度纤维引导下高度定向排列、融合分化，细胞核长径比和取向一致性显著优于传统方法。RNA-seq分析进一步证实，该结构能有效促进肌源性细胞向高能量代谢、低增殖、高分化的功能成熟状态转变。将工程化骨骼肌束植入小鼠体积性肌肉缺损（VML）模型后，可有效促进肌纤维再生与组织结构重建，使受损后肢的抓力、耐力与步长等运动功能恢复至接近健康水平（图3）。

SHIFT纺丝所制备的纤维凭尺寸优势和材料泛用性，可作为牺牲模板构建互连的类毛细血管网管腔，在不支持血管自组装的基质中诱导血管内皮细胞形成类毛细血管结构，有望解决微血管网络的构建难题。另外，团队还提出了水凝胶纤维辅助的类器官培养策略，将这类高含水量的水凝胶纤维微丝引入干细胞团簇和类器官培养过程，可以作为物质输运通道有效解决细胞团和类器官内核缺乏氧气和营养物质的难题，促进细胞团和类器官的长大和成熟（图3）。

图3.SHIFT应用于肌肉组织、类毛细血管结构以及类器官构建

清华大学机械系2026届博士毕业生周德志和2023级博士生窦博瀚为论文共同第一作者，2023级博士生范世缘和2023级博士生黄鸿森（Hon Son Ooi）为论文共同第二作者，清华大学机械系欧阳礼亮副教授为论文通讯作者。机械系原科研助理韩凯、2025级博士生张雪凝、2022级博士生王楚芊、2021级博士生郭禹志，以及清华大学基础医学院那洁副教授、清华大学机械系何强副研究员、军事医学研究院吴海涛团队、中国科学院动物研究所顾奇团队参与了该项研究。项目得到国家重点研发计划、国家自然科学基金委、111创新引智基地、清华大学以及“清华大学先进集体”生物制造团队的支持。