图 基础IL-17信号及其“后门”IL-17R信号

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82230116、81773743）等资助下，南京大学徐强教授团队在白细胞介素-17（IL-17）信号介导炎症慢性化持续机制方面取得进展。研究成果以“白细胞介素-17受体信号的自激活可维持炎症持续并促进疾病进展（An autonomous activation of interleukin-17 receptor signaling sustains inflammation and promotes disease progression）”为题，于2023年7月19日在线发表于《免疫》（Immunity）杂志。论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761323002698。

　　IL-17在银屑病、类风湿关节炎和多发性硬化症等多种自身免疫性疾病的发生发展过程中发挥着关键作用，针对IL-17及其受体的抗体类疗法是这些疾病的最新治疗方法。然而，除少数疾病外，该疗法在多种IL-17相关疾病的临床试验中因无效甚至加重疾病而宣告失败或被迫中止，其原因一直未明。这不仅极大地限制了抗IL-17疗法在相关疾病中的应用前景，也提示IL-17信号中可能存在未知的分子事件。

　　该研究揭示了基础IL-17信号中一个过去未被报道过的“后门”机制——由IL-17本身所设置的IL-17R信号自激活，以加速和维持炎症的长期持续，并抵御相应的抗IL-17疗法。即IL-17介导的炎症信号可以不依赖于IL-17本身而得以持续，其分子基础是含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）介入IL-17R信号，通过取代基础IL-17信号中的TNF受体关联因子5（TRAF5），形成IL-17R-Act1-SHP2复合物，使核因子κB激活剂1（Act1）去磷酸化，从而激活下游炎症信号（图）。在相关疾病中，高表达的SHP2可由IL-17本身所诱导，此后即使没有IL-17刺激，IL-17R信号依然存在；在小鼠胶原关节炎模型中，当临床评分达到3分以上（SHP2表达升高）再开始给药，抗IL-17抗体的治疗作用几乎消失。特异性敲除SHP2或抑制SHP2活性均可显著延迟小鼠发病，降低疾病的严重程度。进一步研究发现，抗类风湿关节炎药物艾拉莫德可以通过直接竞争结合Act1，实现对基础IL-17信号和IL-17R信号自激活的双重抑制，在上述抗IL-17抗体无效的模型中呈现了显著的疗效。

　　该研究回答了长期以来IL-17炎症为什么会走向慢性化的问题，解释了抗IL-17疗法在相关疾病的临床试验中屡遭失败的原因，展示了靶向该后门机制的应用前景，为研发原创新药提供了新方向。类似这样的“后门”机制也可能存在于其他炎症信号通路中，可望为慢性炎症性疾病的治疗开辟新的途径。