近日，上海交通大学药学院戴辉雄课题组在国际著名学术期刊Angewandte Chemie International Edition上发表了题为“Ligand-Controlled Chemoselective and Enantioselective Cyclization of Enynes With Aroyl Chlorides”的研究论文。该研究发展了一种钯催化、配体控制的芳酰氯参与烯炔环化反应，实现了环丙烷稠合杂环和七元氮杂环二烯骨架的构建，并进一步实现了环丙烷稠合杂环的不对称合成，为药物分子后期修饰提供了新的合成策略。

环丙烷稠合双环骨架广泛存在于天然产物和药物分子中。环丙烷单元能够赋予分子独特的三维空间构象，提高分子刚性和代谢稳定性，在药物化学和复杂分子合成中具有重要价值。与此同时，七元氮杂环也是多种生物活性分子和药物分子中的重要结构片段。然而，如何从简单易得的原料出发，选择性构建不同类型的环化产物，尤其是实现化学选择性与立体选择性的同步控制，仍然是烯炔环化反应中的重要挑战。芳酰氯可由相应羧酸便捷制备，并可通过与Pd(0)发生氧化加成和脱羰过程生成芳基钯物种。基于这一反应特性，研究团队设想将芳酰氯作为芳基钯前体，引发烯炔底物的环化反应，并通过配体调控关键烷基钯中间体的后续转化路径，从而实现不同杂环骨架的选择性合成。

图1  配体控制的芳酰氯参与烯炔环化反应

在该研究中，团队发现配体对反应的化学选择性具有决定性作用。使用联芳基单膦配体L16时，反应主要经历β-H消除路径，选择性生成环丙烷稠合杂环产物；而使用亚磷酰胺配体L33时，反应选择性发生β-C消除，转而生成七元氮杂环二烯产物。通过简单改变配体，即可实现两类结构骨架的发散性合成。

图2  配体筛选

该反应表现出良好的底物适用性。多种带有给电子或吸电子取代基的芳酰氯均可顺利参与反应，溴、硫醚、二甲氨基、含氧/硫/氮杂环等官能团也能够兼容。对于环丙烷稠合杂环的构建，该方法可适用于不同链长和连接方式的烯炔底物，合成多种[3.1.0]、[4.1.0]及更复杂的稠环骨架。为展示该方法在药物化学中的应用潜力，研究团队还将该策略应用于天然产物和药物分子的后期结构修饰。

图3  环丙烷稠环底物

进一步地，研究团队利用手性亚磷酰胺配体L52实现了环丙烷稠合杂环的不对称合成，产物对映选择性最高可达95% ee，为含相邻季碳立体中心的三维氮杂环骨架提供了高效构建方法。

图4  环丙烷稠环不对称合成

值得注意的是，该研究不仅实现了环丙烷稠合杂环骨架的构建，也发展了七元氮杂环二烯化合物的选择性合成。与刚性的环丙烷稠合双环骨架相比，七元氮杂环具有不同的构象特征和空间延展性。

图5  七元氮杂环底物

为阐明配体控制化学选择性的来源，研究团队开展了密度泛函理论计算。结果表明，反应首先经历芳酰氯与Pd(0)的氧化加成及脱羰过程，生成芳基钯中间体；随后芳基钯物种发生烯炔插入，形成关键烷基钯中间体。该中间体可分别通过β-H消除或β-C消除通向不同产物。计算结果显示，L16更有利于β-H消除路径，从而生成环丙烷稠合杂环；而L33能够显著降低β-C消除路径的能垒，使七元氮杂环二烯成为优势产物。进一步的过渡态结构分析表明，配体与底物之间的非共价相互作用以及空间排斥差异，是调控反应路径选择的重要因素。

图6  DFT研究

综上，该工作发展了一种以芳酰氯为芳基钯前体的配体控制烯炔环化反应，实现了环丙烷稠合杂环和七元氮杂环二烯的选择性合成，并将其拓展至不对称合成和复杂药物分子的后期修饰。该研究不仅丰富了过渡金属催化烯炔环化反应的化学选择性调控模式，也为手性环丙烷稠环骨架的快速构建提供了新思路。该工作得到了国家自然科学基金、上海市科委、上海市学术研究带头人计划、上海市超级博士后激励计划和中国博士后科学基金等项目的资助。