近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰团队，联合加泰罗尼亚化学研究所李英姿博士及上海交通大学医学院附属第六人民医院朱望舒博士，开发了新一代配体调控的糖基 Stille 交叉偶联反应体系，实现了空间位阻芳基C -糖苷的立体专一性高效合成。相关成果以 “Ligand-enabled next-generation glycosyl Stille cross-coupling for the stereospecific synthesis of sterically hindered aryl C-glycosides” 为题发表在 Nature Communications上。

糖类作为天然结构单元，在治疗、诊断及功能性食品领域发挥着不可或缺的作用。以C-、N-和S-糖苷为代表的糖模拟物，通常能够保留天然O-糖苷的生物学功能，同时展现出独特的化学性质，是探究聚糖功能、助力药物研发的重要工具。其中，C-糖苷因具有碳-碳糖苷键结构，相较于传统碳-氧糖苷键具备更优异的水解稳定性与代谢稳定性，因此在化学、生物学及医学领域持续受到广泛关注。值得重点关注的是空间位阻芳基C-糖苷，该类化合物带有大位阻芳基苷元，广泛存在于多种具有生物活性的天然产物及临床相关糖模拟物中（图1）。作为一类重要的糖模拟物，芳基C-糖苷的立体选择性异头芳基化合成始终是该领域的研究热点。根据反应中涉及的活性糖基中间体类型，现有C-糖基化化学方法可大致分为三种主要策略：（1）富电子芳烃与糖基亲电体的傅克型反应，或苯酚直接O-糖基化后经立体选择性O→C重排，这两类反应均通过糖基氧鎓离子介导；（2）有无过渡金属催化的自由基糖基交叉偶联反应，该反应涉及糖基自由基中间体；（3）过渡金属催化的糖基交叉偶联反应，通过糖基负离子的立体专一性金属转移实现。尽管已取得一定进展，实现高可控性、高化学选择性和高立体选择性的芳基 C-糖基化，特别是空间位阻芳基 C-糖苷的高效构建，仍面临显著挑战。

上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰课题组长期致力于糖类化学合成与蛋白质化学修饰研究，围绕糖类/多肽类金属试剂参与的过渡金属催化交叉偶联反应开展系统性探索，发展了一系列高效、精准的糖类、多肽及蛋白质合成方法（Chem 2026, 12, 102713;  JACS, 2025, 147, 35531; CCS Chem. 2025, in press; ACIE 2025, e202511045; ACIE 2025, 64, e202504504; Nat. Commun. 2024, 15, 5228; ACIE 2023, 62, e202314832; ACIE 2022, 61, e202207153等）。针对空间位阻芳基 C-糖苷高选择性构建这一挑战，上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰团队，联合加泰罗尼亚化学研究所李英姿博士及上海交通大学医学院附属第六人民医院朱望舒博士，开发了新一代配体调控的糖基 Stille 交叉偶联反应体系，实现了空间位阻芳基C -糖苷的立体专一性高效合成。晶体学研究表明，溴桥联二聚钯(II)配合物是二芳基联芳基单膦配体的固有结构特征；自然键轨道（NBO）分析进一步揭示，配体细微的电子效应即可精准调控β-甲氧基消除与C-C还原消除之间的选择性。该方法具有可预测性、高化学选择性和高立体专一性，显著拓展了糖基交叉偶联的工具体系，为糖模拟药物的理性设计与发现提供了新策略，并为配体的精准设计奠定了理论基础。

图1. 研究背景和工作设想

为筛选适用于空间位阻芳基亲电试剂的糖基 C(sp³)–C(sp²) 交叉偶联配体，作者以 β-葡萄糖锡试剂与邻甲基溴苯为模型底物开展系统筛选与比较（图2）。通过对反应活性、立体专一性及副反应抑制效果的综合评估，最终确定 L10 与 L11 为最优配体，用于后续底物拓展及机理研究。

图2. 条件优化

为阐明配体在交叉偶联过程中的作用机制，合成并系统表征了缺电子二芳基膦配体与钯形成的氧化加成配合物（OACs）（图3）。研究结果明确证实，溴桥联二聚体是二芳基联芳基单膦配体 Pd(II) 配合物的一种固有且具有普遍性的结构形式。该发现修正了领域内长期存在的结构认知偏差，为后续配体的理性设计及反应机理研究奠定了关键结构基础。

图3. 氧化加成钯 (II) 络合物的合成与表征

为了深入了解并准确预测不同配体对反应产率和化学选择性（β-H和β-O消除）的影响，构建了多元线性回归模型，将配体参数与目标产物及副产物产率进行定量关联。结果表明，通过精细调控配体的电子与空间特性，包括电子密度分布、前沿轨道能级及 Pd–P 配位特征，可实现对反应效率与选择性的协同优化，从而定向提升目标产物收率（图4）。

图4. 配体构效关系的多元线性回归模型

动力学实验与 DFT 计算表明，该反应对底物 16、钯催化剂及 KF 均呈一级反应级数，转金属化为决速步骤，且 KF 的加入可有效降低该步骤能垒；碘桥联二聚钯(II)物种为催化循环中的稳态中间体。机理分析显示，配体 L11 有利于促进 C–C 还原消除，从而优先生成目标产物并抑制副反应；而配体 L1 更倾向于促进 β-甲氧基消除。两者选择性差异源于钯中心电子密度的细微调控。该研究为实现高化学选择性糖基交叉偶联提供了机理依据。

图5. 机理研究

在优化条件下，作者针对各类大位阻（杂）芳基卤化物，分别采用第一代配体 JackiePhos（L1）以及尚未充分开发的第二代配体 L10 和 L11 进行对比评估，以系统考察其在芳基 C-糖基化反应中的表现。如图6a所示，在 L10 或 L11 存在下，包括邻位取代芳烃和多种杂环底物在内的空间位阻芳基溴化物与碘化物均可顺利发生偶联，以良好至优异的产率获得目标 C-糖苷。相比之下，采用 L1 时仅得到较低产率，甚至完全不生成目标产物，充分体现了新一代配体在促进大位阻芳基 C-糖基化方面的显著优势。

图6a. 底物拓展

随后，作者进一步考察了糖基锡的底物适用范围。如图6b所示，多种保护及未保护的糖基锡均可高效参与交叉偶联反应，以中等至优异的产率获得相应的空间位阻芳基C-糖苷，并始终保持对β 或α 异构体的立体专一选择性，体现了该体系优异的底物兼容性与立体控制能力。

图6b. 底物拓展

基于该糖基交叉偶联体系优异的选择性与底物兼容性，作者将其用于多种生物活性分子的后期糖基多样化（图7）。该方法对富电子、大位阻及含敏感官能团的复杂分子均具有良好的化学选择性和立体专一性，为药物发现提供了可靠的合成策略。

图7.生物活性分子的后期糖多样化

为突破长期存在的空间位阻芳基 C-糖苷高效构建的瓶颈，并展示平台的实用潜力，作者设计了一种一步法、立体专一性极高的稠环芳基 C-糖苷合成策略（图8a）。该方法能够高效整合多种糖基锡烷与空间位阻芳基卤化物，实现目标产物的中等至优良产率生成。进一步，平台被成功应用于关键药物分子恩格列净（图8b）及天然产物芹菜素 8-C-葡萄糖苷 93（图8c）的高效合成，显著缩短传统多步路线。

图8. 环芳基C-糖苷、药物及天然产物的合成

为展示第二代糖基 Stille 交叉偶联反应在构建空间位阻芳基 C-糖苷方面的优势，作者以特定苯酚为模型底物，对比了三种合成策略。结果显示，该反应不仅具有优异的化学选择性和立体专一性，明显优于传统 Friedel–Crafts 型反应和镍催化还原偶联，而且第二代配体在各类底物体系中均表现出广泛适用性，可有效替代第一代配体（图9）。

图9.与现有方法的比较

综上，朱峰团队成功开发了一种高效且立体专一的钯催化糖基交叉偶联方法，实现了位阻型芳基 C-糖苷的高选择性合成。该方法的核心在于两种此前未充分探索的联芳基单膦配体（L10、L11），相比第一代 JackiePhos（L1），优先促进C–C还原消除，抑制β-消除副反应，从而突破了长期困扰的位阻型芳基 C-糖基化难题。该方法底物兼容性广、立体控制优异，为高位阻芳基 C-糖苷的高选择性构建提供了可靠解决方案，同时为糖模拟物药物开发及联芳基单膦配体的理性设计提供了重要理论与方法依据。该成果近期发表于国际著名期刊Nature Communications上。上海交通大学变革性分子前沿科学中心助理研究员杨波博士和博士生陈帅为论文第一作者，上海交通大学为第一工作单位。