图 结合抑制与降解的双靶点双机制分子胶设计策略

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82125034、82330115）等资助下，清华大学饶燏教授和孙秀云副研究员团队在小分子靶向蛋白降解剂开发方面取得进展。研究成果以“开发结合抑制和降解的双靶点双机制分子胶设计策略（A dual-target and dual-mechanism design strategy by combining inhibition and degradation together）”为题，于2025年1月29日以封面文章发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）杂志。论文链接https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c11930。

　　胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，单靠外科切除往往无法治愈，患者的预后较差，五年生存率仅为5%。肿瘤基因组具有复杂性，而且涉及多条信号通路，因此，靶向单一靶点可能无法达到有效的治疗效果。因此，亟需针对不同致癌通路的组合治疗方法。mTOR作为细胞生长和增殖的关键调节因子，在胶质瘤的发生发展中扮演了重要角色。然而，现有的mTOR激酶抑制剂由于选择性差、毒性高以及耐药性问题而限制了其临床应用。同时，GSPT1作为调控蛋白翻译终止的关键蛋白，在胶质母细胞瘤中高度表达，并通过特定机制促进肿瘤进展。因此，同时靶向mTOR和GSPT1的治疗策略为胶质瘤的治疗提供了新的方向。

　　该研究基于分子胶技术提出了一种将小分子抑制剂和分子胶降解剂的特性整合到单一分子中的新策略。作者设计合成了双功能分子化合物库，通过高通量筛选出可同时抑制mTOR并降解GSPT1的苗头化合物YB-2-43，经过结构优化，最终获得活性较优的双功能化合物YB-3-17。YB-3-17显著抑制mTORC1/2复合物的活性并高效降解GSPT1，有效抑制多种神经肿瘤细胞的增殖。蛋白质组学分析证实YB-3-17可高选择性降解GSPT1，并未显著影响非靶标蛋白；激酶谱实验也表明其在抑制mTOR活性时对其他细胞生长相关激酶无显著抑制作用，表明YB-3-17在降解和抑制方面的高度选择性，有助于提高YB-3-17的安全性。RNA-seq分析显示，YB-3-17通过调控多条信号通路增强mTOR抑制活性。动物体内实验中，YB-3-17表现出显著的肿瘤抑制效果，且在不同剂量下均未见明显毒性反应，显示其在动物体内的有效性与安全性。与临床中mTOR抑制剂MLN0128相比，YB-3-17在体内外的抗肿瘤效果均具有显著优势且安全性更佳（图）。

　　该研究开发的双靶双机制小分子YB-3-17，能够高效、选择性地抑制mTOR同时降解GSPT1，对肿瘤细胞增殖抑制活性优于单一治疗及靶向mTOR和GSPT1抑制剂的联合使用。该研究将mTOR抑制与GSPT1蛋白降解结合起来，展示了将小分子抑制剂和降解剂整合到单一分子中的概念验证与可行性，为胶质瘤的治疗提供了一个潜在的研究方向。