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山东省立医院高聆、薄涛、赵家军教授团队在肝脏脂代谢研究领域取得进展

2024/04/01


图 在胰岛素抵抗状态下WDR6上调表达并促进肝脏脂肪酸合成,抑制WDR6与PPP1CB结合的小分子化合物能够降低肝脏脂肪酸合成水平,缓解脂质沉积

  在国家自然科学基金项目(批准号:91957209)等资助下,山东省立医院高聆、薄涛、赵家军教授团队在肝脏脂代谢研究方面取得新进展。研究成果以“上调表达的WDR6驱动胰岛素抵抗状态下肝脏脂肪酸的从头合成(Upregulation of WDR6 Drives Hepatic de novo Lipogenesis in Insulin Resistance in Mice)”为题,于2023年9月21日在线发表在《自然·代谢》(Nature Metabolism)杂志上,论文链接:https://doi.org/10.1038/s42255-023-00896-7。

  胰岛素在肝脏中的生理功能主要是抑制糖异生和促进脂质合成。在胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)状态下,胰岛素对肝脏糖异生的抑制能力下降,肝糖输出增加,但是肝脏脂质沉积水平没有因为胰岛素信号通路受损而降低,反而继续增加。这一异常现象的内在机制尚未完全阐明。课题组对IR状态下胰岛素调节肝脏脂代谢的分子机制开展研究,发现一个新的肝脏脂代谢调控分子——WD重复区域6(WD repeats domain 6, WDR6)。WDR6是WD重复蛋白家族的成员之一,参与肝脏脂代谢的调控,其在IR状态下表达水平上调。肝脏脂代谢主要包括以乙酰辅酶A为原料的脂肪酸的从头合成(de novo lipogenesis, DNL)、脂肪酸摄取、极低密度脂蛋白分泌以及脂肪酸β氧化等途径。研究人员在动物水平上发现,WDR6能够通过上调肝脏DNL关键分子脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase, FASN)编码基因的转录水平,从而增加肝脏脂肪酸合成;肝脏特异性敲除WDR6可显著缓解IR导致的肝脏脂质沉积。研究人员通过多组学联合分析,鉴定到一个WDR6的结合蛋白——蛋白磷酸酶PP1的β催化亚基(PPP1CB)及其新的磷酸化位点Thr316(图)。在IR状态下,WDR6与PPP1CB结合增加,降低PPP1CB-Thr316磷酸化水平,进而通过上游刺激因子1(USF1)的介导,促进FASN编码基因的转录和脂肪酸的合成,从而导致肝脏脂质沉积。

  研究人员还进一步筛选和鉴定了能够抑制WDR6与PPP1CB结合的天然小分子,可以有效改善IR引起的肝脏脂质沉积并缓解疾病进展,为非酒精性脂肪肝提供了潜在的干预靶点和策略。


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