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武汉大学公共卫生学院在肿瘤可变剪接的遗传调控机制方面取得新进展
2024/04/09
图 肿瘤可变剪接遗传调控位点图谱构建及其潜在的作用机制和人群应用
在国家自然科学基金项目(批准号:81925032、82130098、82103929)等资助下,武汉大学公共卫生学院缪小平、田剑波团队在肿瘤可变剪接遗传调控作用机制和人群应用方面取得进展。研究成果以“可变剪接的遗传调控机制及其对结直肠癌发病的作用机制(Genetic control of alternative splicing and its distinct role in colorectal cancer mechanisms)”为题,2023年8月2日在线发表于《胃肠病学》(Gastroenterology)杂志。论文链接:https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)04839-4/fulltext。
剪接数量性状位点(sQTL)可导致个体间可变剪接的差异,进而影响疾病发生风险,但目前缺乏对sQTL的功能特征注释,及其对疾病遗传度的解释与转化应用。研究团队通过注释33种癌症类型中的sQTL及其剪接基因的功能特性,发现sQTL显著富集于肿瘤易感区域。进而,研究团队利用154对中国人群的结直肠癌和正常组织系统构建了sQTL图谱,并结合全基因组关联研究(GWAS)数据首次构建了中国人群的结直肠癌sQTL遗传图谱,且在欧洲人群中进行了独立验证;利用鉴定后的sQTL位点构建了功能性多基因风险评分(PRS),实验数据表明PRS分值与个体罹患肿瘤风险呈正相关。此外,研究团队发现携带sQTL中 rs61746794的风险等位基因(T)会显著增加中国和欧洲人群罹患结直肠癌的风险,且rs61746794可导致PRMT7基因 16号外显子的异常剪接,具有更高的精氨酸甲基化修饰能力,进而异常激活下游YAP、AKT、KRAS等经典致癌通路,促进结直肠癌的发生(图)。该研究揭示了sQTL在肿瘤发生发展中的重要作用,为解析人类复杂疾病的遗传易感机制提供了新方向,有望为肿瘤高危人群的早期识别与筛查提供新的分子标志物。
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