我国学者在蛋白药物口服递送系统研究方面取得进展
2025/06/01
图 蒙脱石佐剂负载抗TNF-α纳米抗体口服给药治疗炎症性肠病
在国家自然科学基金项目(批准号:82130106)等资助下,中国药科大学/南京大学华子春教授、曹志婷副研究员研究团队在蛋白药物口服递送系统研究方面取得进展。研究成果以“炎症靶向的蒙脱石佐剂增强抗TNF-α纳米抗体口服递送及炎症性肠病疗效(Inflammation-oriented montmorillonite adjuvant enhanced oral delivery of anti-TNF-α nanobody against inflammatory bowel disease)”为题,于2024年9月3日在线发表于《美国科学院院报》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)杂志。论文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2320482121。
多肽和蛋白药物的口服给药面临极大挑战。2020—2023年间,共有13种口服多肽药物获批上市,但至今尚未有任何蛋白质药物的口服剂型获批。相较于多肽,蛋白质分子量更大,不仅难以跨细胞膜吸收,且具有更多的蛋白酶降解位点,更难在胃肠道环境保持稳定。更重要的是,蛋白质的四级结构对环境刺激高度敏感,蛋白质空间结构上任何单一位点的破坏都有可能引起蛋白功能失活。此外,蛋白质四级结构对负载材料也具有高度选择性。因此,构建具有优异生物相容性且自身不被吸收的蛋白药物口服递送系统具有重要的意义和应用前景。
靶向抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抗TNF-α药物(如阿达木单抗、英夫利西单抗)是临床上非常成功的药物,已成为中重度炎症性肠病患者的重要治疗手段。抗TNF-α抗体目前尚无口服制剂,全身给药有严重的副作用,包括感染并发症、自身免疫现象和恶性肿瘤。该研究针对炎症性肠病,采用抗腹泻药物蒙脱石(MMT)作为佐剂,基于“融合蛋白策略”,增强TNF-α纳米抗体的口服递送。研究团队筛选发现蒙脱石具有强炎症导向能力,将纳米抗体吸附在蒙脱石层间可避免被胃肠道破坏,从而显著提高纳米抗体的口服稳定性,并在炎症结肠中富集。在急性炎症性肠病小鼠模型中,蒙脱石佐剂负载的纳米抗体在延长结肠长度、改善粪便成型度、降低促炎细胞因子表达等方面效果优于市售药物英夫利西单抗。此外,该纳米抗体还能重塑肠道微生态,增强粘膜免疫,在慢性炎症性肠病模型中的长期治疗效果也优于英夫利西单抗(图)。
该研究是利用二维硅酸盐材料用于蛋白药物口服递送的重要探索,是口服抗体药物递送的重要突破,为发展便捷、稳定、高效、安全的蛋白药物口服递送系统提供了新策略。
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