图 营养调控mTORC1在造血干细胞稳态中的关键作用机制示意图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：31971081、31741085）等资助下，清华大学彭敏副教授团队揭示了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物（mTORC, mammalian target of rapamycin complex）关键蛋白SZT2在维持造血干细胞稳态中的关键作用。研究成果以“SZT2通过mTORC1营养调控途径维持造血干细胞的稳态（SZT2 maintains hematopoietic stem cell homeostasis via nutrient-mediated mTORC1 regulation）”为题，于2022年10月17日发表在《临床研究杂志》(The Journal of Clinical Investigation)。论文链接：https://www.jci.org/articles/view/146272。

　　营养是生命活动的物质基础，有机体的生长、发育、稳态和繁殖所需的能量均来自食物中的营养成分。过度营养与多种疾病的发生发展密切相关，包括肥胖、糖尿病、肿瘤等。mTORC1信号通路在感知营养信号和维持机体稳态方面发挥关键作用。mTORC1活性受生长因子和营养双重调控，尽管生长因子通过PI3K-AKT调控mTORC1的机制已经研究得较为透彻，但是营养成分如何调控mTORC1的分子机制尚不完全清楚。

　　TSC复合物（TSC1/TSC2）缺失小鼠模型是以往模拟mTORC1过度激活的标准动物模型，主要模拟了生长因子对mTORC1的过度激活。由于SZT2在负向调控营养感应和mTORC1中的核心作用，该研究采用了条件性SZT2缺失小鼠来模拟体内过度营养导致的mTORC1高活性，发现骨髓重建后SZT2缺陷型小鼠骨髓来源的血细胞在野生型受体小鼠的外周血中快速降低，提示SZT2对于维持造血干细胞（HSC）的再生能力尤为重要。在SZT2和TSC1双敲除小鼠中，SZT2和TSC1的同时缺失导致小鼠HSC快速耗竭、全血细胞减少和过早死亡。进一步的分子生物学研究表明，SZT2或TSC1的单独缺失仅导致HSC的mTORC1活性和活性氧（ROS）轻度升高，而SZT2和TSC1的同时缺失产生了显著的协同效应，mTORC1活性增加了约10倍，ROS生成增加了约100倍，从而迅速耗竭了HSC（图）。

　　该研究通过分析营养和生长因子调控mTORC1在造血干细胞稳态维持中的显著协同效应，提示过度营养和生长因子过度激活会耗竭造血干细胞从而危害机体稳态维持的机制。