肿瘤的发生发展不仅涉及基因突变，更与表观遗传调控和代谢重编程密切相关。BRCA1相关蛋白1（BAP1）作为一种重要的核内去泛素化酶，通过去除组蛋白H2A第119位赖氨酸的单泛素化修饰（H2Aub），在基因转录调控中发挥关键作用。BAP1突变广泛存在于葡萄膜黑色素瘤、肾细胞癌、间皮瘤等多种恶性肿瘤中，与肿瘤发生发展密切相关。但BAP1调控基因转录表达的机制及其在代谢调控中作用有待深入研究。

近日，西安交通大学张义磊教授联合同济大学史偈君教授团队于《细胞死亡和分化》（Cell Death & Differentiation）杂志上发表研究论文，揭示了BAP1通过H2Aub表过修饰调控ACSL4表达，驱动脂质代谢重编程，进而激活铁死亡的分子机制。

该研究通过整合ATAC-seq、RNA-seq与H2Aub ChIP-seq等多组学数据，系统分析了染色质可及性、H2Aub水平与基因表达的关系。结果显示，BAP1显著增强全局染色质开放性，并通过其去泛素化酶活性调控多个代谢相关基因的转录。在众多差异表达基因中，研究人员锁定了一个关键靶基因——ACSL4。ACSL4作为长链脂肪酸辅酶A连接酶家族成员，负责将多不饱和脂肪酸（PUFAs）活化为脂酰辅酶A，是脂质合成与铁死亡诱导的核心酶。

机制研究表明，BAP1通过降低ACSL4基因启动子区域的H2Aub水平，增强其染色质可及性，从而正向调控ACSL4的转录表达。值得注意的是，这一调控过程不依赖于已知的ACSL4转录因子如HIF-1α等，而是由BAP1与ASXL家族蛋白（尤其是ASXL1）形成的PR-DUB复合物所介导。进一步功能实验证实，ACSL4的缺失或药理抑制可显著削弱BAP1过表达所引发的脂质过氧化与铁死亡，即使在SLC7A11缺失背景下亦然，说明ACSL4介导的脂代谢通路是BAP1独立于胱氨酸代谢促进铁死亡的另一关键途径。脂质组学分析进一步揭示，BAP1通过上调ACSL4表达，显著促进多种脂质类别的合成，特别是富含多不饱和脂肪酸的磷脂种类，这些脂质正是铁死亡中脂质过氧化的主要底物。此外，外源添加ACSL4催化产物AA-CoA可部分减弱ACSL4缺失导致的铁死亡抵抗，进一步确认了ACSL4在BAP1调控通路中的重要地位。

课题组前期研究成果先后解析了抑癌基因BAP1通过调控胱氨酸转运蛋白SLC7A11促进铁死亡是抑制双硫死亡的分子机制。该研究深化了对BAP1调控基因表达和肿瘤抑制功能的理解，也将表观遗传调控、脂代谢重组与铁死亡三个关键生物学过程连接起来，为BAP1相关肿瘤的精准治疗提供了新的代谢干预靶点。

西安交通大学博士研究生樊珂欣及同济大学博士研究生周淑廷为该论文共同第一作者，西安交通大学张义磊教授和丁晨光教授以及同济大学史偈君教授为共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金委、陕西省秦创原引才计划、西安交通大学拔尖计划等项目支持。