图 胆汁酸受体TGR5抑制心肌细胞脂肪酸摄取的机制示意图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：U20A20345、31925021）等资助下，北京大学徐明教授和姜长涛教授在糖尿病心肌病脂质调节研究方面取得进展。研究成果以“TGR5抑制脂肪酸摄取改善糖尿病心肌病（Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy）”为题，于2024年5月2日在《自然•代谢》（Nature Metabolism）杂志上在线发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01036-5。

　　脂质代谢失衡是糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DbCM）的主要特征，可导致心脏重塑和心功能障碍，维持心肌脂代谢平衡是DbCM的主要治疗策略。胆汁酸是胆固醇的衍生物，胆汁酸G蛋白偶联受体5（Takeda G-protein-coupled receptor 5，TGR5）是主要的胆汁酸受体，胆汁酸通过与膜受体TGR5结合，参与多种代谢性疾病。然而，胆汁酸-TGR5通路在维持心脏脂质代谢平衡中的确切作用尚不清晰。

　　研究团队发现在糖尿病心肌损伤的人群血浆中，结合TGR5受体的胆汁酸水平（特别是去氧胆酸）显著降低，且胆汁酸水平越低的人群其心功能越差。利用心肌特异性TGR5缺失小鼠，通过高脂肪饮食/链脲佐菌素（STZ）处理或与糖尿病db/db遗传背景小鼠杂交，发现TGR5的缺失增强了小鼠心脏对脂肪酸的摄取，导致心肌脂质蓄积。进一步研究发现TGR5的缺失促进了CD36的心肌细胞膜定位，这是通过棕榈酰基转移酶DHHC4（Asp-His-His-Cys）介导的CD36棕榈酰化上调实现的，而DHHC4敲低可以逆转心肌细胞TGR5缺失引起的DbCM心功能障碍（图）。

　　本项研究揭示了胆汁酸受体TGR5通过棕榈酰基转移酶DHHC4介导的CD36膜定位改变，抑制心肌细胞的脂肪酸摄取改善心脏脂代谢的机制，为糖尿病心肌病的防治提供了新的思路。