睡眠不足已成为现代社会的普遍健康挑战，其不仅损害认知与免疫功能，更与氧化应激加剧及过早死亡风险显著相关。尽管已有研究指出，肠道内活性氧（ROS）的异常累积是SD诱发致死性后果的关键介导因素，但ROS爆发的精确细胞源头及其上游调控机制仍存在大量空白。传统观点聚焦于肠道上皮，然而近年证据提示，肠道微环境中驻留的免疫细胞（如巨噬细胞/血细胞）可能作为早期响应者，在应激信号传导中扮演活跃角色。同时，ROS的产生机制亦非单一，除线粒体电子传递链“正向”泄漏外，反向电子传递（RET）作为一种高效且病理相关的ROS生成模式，在代谢应激中备受关注，但其是否响应中枢神经活动（如睡眠调控）尚不清楚。

近期上海交通大学Bio-X研究院平勇和斯坦福大学Bingwei Lu课题组在PNAS发表了题为“Dopamine-driven mitochondrial reverse electron transport in immune cells mediates gut–brain ROS signaling during sleep deprivation”的一项研究。该工作利用果蝇模型，系统揭示了睡眠剥夺条件下ROS从肠道局部产生，并扩散至中枢神经系统的级联路径。

研究发现，无论是机械振动还是热遗传学睡眠剥夺方案，均首先在果蝇前胃区（PV）及其驻留的免疫细胞（hemocytes）中诱发ROS累积，且这一过程依赖于多巴胺合成限速酶TH的上调。令人意外的是，升高的多巴胺并非通过经典受体通路，而是通过修饰线粒体呼吸链复合物I的NDUFV1亚基，削弱其与NDUFS3的相互作用，参与激活反向电子传递（RET），产生大量线粒体ROS。该RET ROS信号在短期内激活IMD/Relish介导的抗菌免疫应答，体现了免疫系统的应激适应性；但在持续睡眠剥夺下，这一机制转为病理性效应。

在阿尔茨海默病模型果蝇中，长期睡眠不足导致神经元脂质转运蛋白NLaz（APOE/D同源物）表达下调，削弱了神经元-胶质细胞的抗氧化协作，同时促使外周免疫细胞向中枢神经系统募集，最终引发广泛的神经元ROS累积，加剧神经退行性表型。干预实验表明，靶向抑制RET的小分子CPT、或在免疫细胞中敲低多巴胺合成，均能有效阻断ROS的跨组织传播，并显著延长慢性睡眠剥夺动物的生存期。

该研究将肠道免疫代谢、线粒体电子传递异常与神经退行性疾病风险整合于一个统一的分子框架中，明确了免疫细胞在肠-脑轴氧化应激信号传递中的核心枢纽地位。研究不仅为理解睡眠不足的病理后果提供了时空模型，也为开发针对睡眠相关氧化损伤的精准干预策略提供了潜在靶点。

论文第一作者是张妍（上海交通大学）和Jae-Hyuk Lee（斯坦福大学）。