近期，上海交通大学药学院郭圣荣团队在 Nano Research 上发表题为“Synergistical Treatment of TNBC with Nanogels via Disrupting Glycolysis, Inducing ICD and Ferroptosis”的研究论文。该研究成功构建了一种“三合一”智能纳米凝胶（3-in-1 NG），能够在肿瘤内部同时抑制糖酵解代谢、诱导免疫原性细胞死亡并触发铁死亡，从而在三重维度上协同攻击三阴性乳腺癌，为这一难治性肿瘤提供了新的治疗思路与纳米技术平台。

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效靶点、代谢异常活跃且免疫微环境高度抑制，成为临床治疗的难点。传统的单一疗法或简单联合策略往往难以应对其多重、动态的适应与抵抗机制，存在疗效有限、易复发和系统毒性等问题。

为应对这一挑战，郭圣荣团队创新设计出一体化协同治疗平台——3-in-1 NG。该纳米凝胶以Fe2+交联的海藻酸钠为骨架，通过pH敏感的硼酸酯键连接代谢干扰剂甘露糖，并包载免疫调节剂D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS），采用自制三通道微流控芯片实现一步法合成，粒径均一、结构稳定。该智能系统能在生理环境中保持稳定，而在酸性肿瘤微环境中迅速响应、精准释药，实现治疗成分在病灶部位的高效富集与协同释放。

Schematic illustration of the synthesis and multimodal anti-TNBC mechanism of 3-in-1 nanogels. (a) Fabrication of Fe2+-crosslinked Alg nanogels co-loaded with TPGS (via encapsulation) and mannose (via pH-sensitive borate ester bonds) using a custom three-channel microfluidic chip. (b) Tumor microenvironment-responsive release of all components. (c) Synergistic therapeutic mechanisms: Fe2+-mediated LPO induces ferroptosis; mannose metabolism-triggered mannose-6-phosphate (M6P) accumulation suppresses glycolysis; and TPGS-driven ICD via damage-associated molecular pattern (DAMP) release promotes dendritic cell (DC) maturation and cytotoxic T lymphocyte (CTL) infiltration. The integrated strategy concurrently enhances ferroptosis, impairs tumor growth, and activates anti-tumor immunity for potent TNBC therapy.

该纳米凝胶的核心创新在于三种治疗机制在时间和空间上的深度协同与相互放大。释放的甘露糖在细胞内转化为甘露糖-6-磷酸，有效抑制糖酵解通路，不仅“饿死”肿瘤细胞，还减少了免疫抑制性代谢物乳酸的生成，从而改善肿瘤免疫微环境。同时，TPGS诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，暴露出钙网蛋白等“危险信号”，强烈激活树突状细胞并募集杀伤性T细胞。而Fe2+通过Fenton反应产生活性氧，引发脂质过氧化，直接触发铁死亡。三者形成“代谢抑制增敏免疫与铁死亡→免疫应答进一步破坏代谢稳态”的良性循环，实现对肿瘤的多维持续打击。

体内外实验充分验证了该策略的有效性与安全性。细胞实验表明，3-in-1 NG能高效进入肿瘤细胞，同步引发显著的糖酵解抑制、免疫信号激活和氧化损伤。在4T1三阴性乳腺癌小鼠模型中，瘤内注射3-in-1 NG显著抑制肿瘤生长，抑制率达52.9%，并将有效甘露糖剂量降低1000倍，展现出优异的疗效。系统安全性评估显示，治疗未引起明显全身毒性或铁代谢紊乱。

综上所述，该研究不仅开发了一种针对三阴性乳腺癌的高效协同纳米疗法，更重要的是，其“一体载三药，多路协同”的设计理念，为未来开发针对其他依赖多重防御机制的难治性肿瘤的智能纳米药物提供了崭新的范式与思路。

上海交通大学药学院郭圣荣为该论文的通讯作者。上海交通大学药学院博士研究生孙碧茜为第一作者。