华中科技大学同济医学院附属协和医院杨操教授团队在椎间盘退变机制研究方面取得进展
2024/03/21
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图 TRIM56-ATR复合物的解聚促进cytoDNA/cGAS/STING轴依赖的椎间盘退变机制模式图
在国家自然科学基金项目（批准号：82002366、82130072、82072505、81902259）等资助下，华中科技大学同济医学院附属协和医院杨操教授团队在椎间盘退变机制研究方面取得进展。研究成果以“TRIM56-ATR复合物的解聚促进cytoDNA/cGAS/STING轴依赖的椎间盘炎性退变（Disassembly of the TRIM56-ATR complex promotes cytoDNA/cGAS/STING axis-dependent intervertebral disc inflammatory degeneration）”为题，于2024年1月23日在线发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）期刊。论文链接：https://www.jci.org/articles/view/165140。
腰痛是一种临床常见症状，以腰部一侧或两侧疼痛为主，常可放射到腿部。目前全球腰痛患病人数已超过6亿，它已成为世界健康寿命损失的主要原因。大约40%的腰痛病例可归因于椎间盘退变，目前尚缺乏阻止甚至逆转其退变的有效方法，因此深入探索椎间盘退变的关键调控机制，具有重要的临床意义和社会价值。
该研究团队发现，在椎间盘退变过程中，共济失调毛细血管扩张RAD3相关蛋白（Ataxia-telangiectasia-mutated and Rad3-related protein, ATR）的缺乏，通过cGAS-STING轴依赖途径破坏基因组完整性并促进髓核细胞的炎性衰老。利用蛋白质组学，团队鉴定出E3泛素链接酶TRIM56是调控ATR的潜在伴侣分子；TRIM56的胞质转位使得ATR - TRIM56复合物解体，伴随着USP5和TRIM25酶活性的释放，ATR由K63型泛素化修饰转变为K48型泛素化修饰，促进泛素蛋白酶体依赖的ATR蛋白水解，最终导致髓核细胞衰老和椎间盘退变（图）；在椎间盘退变大鼠模型中，递送基于工程细胞外囊泡的ATR过表达质粒，可以显著减轻其椎间盘退变程度。
本研究阐明了ATR的泛素化和cGAS-STING轴的细胞DNA感知在椎间盘退变进展中的机制，为缓解椎间盘退变提供了新的靶点和潜在治疗方法。
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