清华大学 生命学院刘念团队揭示L1反转录转座子的转录活性调控染色质拓扑结构域边界的形成
2024/04/25
转座子(transposon)是基因组中可以移动的DNA,存在于几乎所有生命体中,最早在植物中被发现。转座子曾被称为基因组中的“暗物质”,转座子活性与多种疾病和发育密切相关,但其具体生物学功能仍不清晰。转座子在人基因组中约占50%,其中L1反转录转座子约占人基因组的17%,是目前人体内唯一活跃的并且能够自主转座的转座子。L1在基因表达调控、基因组变异、疾病发生以及个体发育过程中均发挥重要作用。但是,L1如何影响基因表达以及基因组高级结构至今未被完全理解。
人的DNA全长约2米,被精密折叠和压缩在只有微米级直径大小的细胞核中,形成了复杂的染色质三维结构。人基因组三维结构直接影响着基因的复制及转录等活性。染色质拓扑结构域(Topologically Associating Domain, TAD)是染色质高级结构或三维基因组中最基本的结构单元,代表内部间相互接触频率较高的DNA区域。TAD会影响增强子与启动子的相互作用,进而影响基因的表达。TAD的边界形成主要依赖于CTCF结合位点,然而人细胞中存在约20%不依赖于CTCF的TAD边界,可能与转录活性有关,但相关的分子机制尚不清楚。
4月10日,清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心刘念团队在《分子细胞》(Molecular Cell)在线发表了题为“SAFB抑制能表达L1融合转录本的染色质拓扑结构域边界的形成”(SAFB restricts contact domain boundaries associated with L1 chimeric transcription)的研究论文,研究发现转录活跃的L1能够富集RNA聚合酶II(Pol II),表达L1嵌合转录本,并产生TAD边界。同时,核基质蛋白Scaffold Attachment Factor B(SAFB)对L1这一功能具有抑制作用。SAFB通过识别L1 RNA转录本来结合转录活跃的L1 DNA,抑制Pol II在L1上的聚集,从而抑制了L1的表达和TAD边界的形成。作者指出,SAFB的C端E/R-富集区域具有结合L1 RNA和形成相分离的功能,在抑制L1转录及其染色质结构方面发挥关键作用。通过分析不同细胞中的染色质高级结构,作者发现L1上TAD边界的形成具有细胞特异性,与细胞中L1的转录活性密切相关。并且不同物种基因组中L1的插入数量和位点的差异也导致了相应位点TAD边界的物种特异性。
综上,研究人员发现LINE-1转座子的插入和转录能够形成染色质拓扑结构域边界,而核基质蛋白SAFB特异地抑制这一过程来维护基因组结构和基因表达(图1)。该研究揭示了L1在基因组进化和基因表达调控方面的重要作用,也为研究RNA及RNA结合蛋白在染色质高级结构中的作用提供了新思路。

转录活跃的L1可以聚集Pol II形成TAD边界,并影响基因表达;核基质蛋白SAFB主动结合L1 RNA转录本,阻碍Pol II在L1上的聚集来抑制这一过程
清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心副教授刘念为论文的通讯作者。清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心博士后洪雅强、别路垚、PTN项目2019级博士生张涛为论文共同第一作者。清华大学生命科学学院教授颉伟、李丕龙,浙江大学医学院第四附属医院教授朱艳芬,清华大学医学院教授沈晓骅对研究给予大力帮助。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金会、清华大学自主科研计划、北京生物结构前沿研究中心、清华-北大生命科学联合中心的支持。
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