氮杂芳烃的直接C-H官能化是实现此类杂环结构多样化衍生、快速构建分子库的高效合成策略。然而，氮杂芳烃自身复杂的电子效应与多重潜在反应位点，使其化学选择性与区域选择性的精准调控仍面临巨大挑战。开发创新、高效的催化策略，尤其是能够实现芳烃远程 C-H 键活化的策略，不仅具有重要的科学意义，同时也是合成化学领域中一项极具挑战性的课题。

上海交通大学吴华课题组致力于重排杂环化学研究，提出分子间环化重排策略，成功发展了一系列重排反应介导的氮杂环高效合成与精准改造新方法：一方面开发不对称分子间双亲核-双亲电环化/1,2-重排反应，实现了一系列具有合成挑战性的重要手性氮杂环的立体选择性构建（ACIE 2023, 62, e202217954; ACIE 2023, 62, e202313797; ACIE 2024, 63, e20231718; JACS 2024, 146, 26387; Adv. Sci. 2024, 11, 2402532；ACIE 2025, 64, e202511791）；另一方面，发展了基于1,3-偶极环加成/σ-重排过程的分子间环化重排策略，实现喹啉或吡啶环的骨架编辑和C-H官能团化反应（Nat. Chem. 2025, 17, 952; JACS 2025, 147, 30050; JACS 2025, 147, 41004）。基于课题组以往研究基础，近日该小组发展了“去芳构化[3,3]-σ重排”策略，实现了喹啉环的C3-H巯基化反应，这一成果近日发表在Angew. Chem. Int. Ed. 期刊上（ACIE. 2026, e8135901）。与以往吡啶、喹啉类氮杂芳烃的 C-H 官能团化策略不同，该工作发展了一种新型C-H官能团化模式：以商品化、廉价易得的二甲氨基硫代甲酰氯为巯基化试剂，在 DBU催化下通过去芳构化促进的[3,3]-σ重排，高效构建C3-位巯基化喹啉及其他双环氮杂芳烃。此外，该反应可通过一锅法直接加入二甲胺，简便实现游离巯基的高效制备。

图1. 研究背景和反应设计

作者以2-苯基喹啉N-氧化物和廉价易得的二甲氨基硫代甲酰氯为起始原料，在一系列条件筛选中发现溶剂1,4-dioxane对化学选择性至关重要。同时，DBU的加入同时保证了转化率和选择性。在得到最优的反应条件后，作者对此转化的底物兼容性进行了考察（图2）：对于2-芳基取代喹啉N-氧化物的芳基而言，苯环对位存在的电中性基团（H、Ph）、给电子基团（Me、OMe）和吸电子基团（F、Cl、Br、Ms、NO₂）均具有良好的耐受性（3a-3i）。苯环邻位的取代基（Me）在反应过程中产率略低，这可能是由于空间位阻效应所致（3j）。带有间位取代基（OMe、Br）的芳基取得了较高的产率（3k-3l）。此外，α-萘基、β-萘基乃至杂环取代基（3-噻吩基、2-噻吩基、2-喹啉基、2-苯并咪唑基）均能顺利发生3-位巯基化反应（3m-3r），具有高空间位阻的螺环取代基也具有兼容性（3s）。值得一提的是，喹啉骨架2-位上的酯基和氰基等具有合成价值的官能团均具有良好的耐受性（3u、3v）。

图2. 喹啉间位巯基化的底物范围

作者还考察了双环氮杂芳烃的苯并环部分（C5-C8）上的各种取代基。总体而言，这些位置上的缺电子基团（F、Cl、Br、NO₂）和富电子基团（Me、OMe、OTs、OTIPS）均能以良好产率生成相应的间位巯基化喹啉3w-3al。此外，2-苯基苯并[g]喹啉N-氧化物以中等产率得到了目标产物3am。而且，这种方法也适用于其他双环氮杂芳烃，例如1,5-萘啶、1,6-萘啶和1,8-萘啶杂环均能顺利反应（3an-3ap）。

此外，多种含喹啉的药物衍生物的后期官能化反应也以良好的收率完成（3aq-3au），例如奥沙普秦、非布司他、Dubamine、氯喹草酸甲酯和伊索克酸。图2所示的这些3-巯基氮杂芳烃难以通过其他已知方法获得，这凸显了有机催化去芳香化[3,3]-σ重排策略在有机合成中的潜在应用价值。克级反应方面，作者实现了3-巯基化喹啉3a两克规模的合成，产率为65%，证明了该方法的可扩展性（图3a）。通过使用过量二甲胺（Me₂NH）处理3a，可以快速脱除N,N-二甲基甲酰基，以95%的收率得到3-巯基喹啉3a’（图3b）。并且，从1a先经过重排生成3-位巯基化产物，再一锅法脱除保护基合成3a’也可顺利实现（图3c）。此外，以2-苯基喹啉而非其N-氧化物衍生物为原料，直接合成3a的反应也能顺利发生，其中1a在原位生成，无需纯化（图3d）。为了进一步说明该方法的合成潜力，作者对一种有机发光器件（OLED）材料（15）进行了全合成，该方法较传统路线具备明显合成优势（图3e）。

图3. 克级反应及合成应用

作者对该反应的机理进行合理的推测（图4）：1a对2a发生亲核进攻，生成硫代酸酯中间体5a。随后，该中间体在C4位受到DBU的进攻，原位形成关键的去芳香化中间体6a’，它作为后续重排反应的前体。6a’发生[3,3]-σ迁移重排，得到3,4-二氢喹啉中间体9a，然后通过β-H消除进行再芳构化过程，生成最终产物3a，同时释放出DBU。作者通过高分辨质谱（HRMS）检测到了中间体5a, 6a’和9a。根据这一机理，如果喹啉的C4位被取代基占据，DBU的亲核进攻将受到显著阻碍，这预计会对反应活性和化学选择性产生影响。实际上，当使用带有2,4-二苯基的底物1av时，反应产率和化学选择性均显著下降（3av:4av = 1/1）。

图4. 机理实验和可能的反应途径

综上所述，本文发展了一种新颖的选择性 C−H 官能团化策略，其核心在于以去芳构化 [3,3]-σ 重排为关键步骤。该方法采用廉价易得的二甲氨基硫代甲酰氯作为巯基化试剂，在 DBU 催化下，高效合成了一系列结构多样的 C3 – 巯基喹啉及其他双环氮杂芳烃，并可一锅法直接构建游离巯基。其中，DBU 作为高效的亲核有机催化剂发挥着关键作用，既保证了反应的高效转化，又实现了优异的化学选择性。该策略的实用性已通过多种药物分子的后期修饰以及有机发光二极管（OLED）材料的全合成得到验证。基于去芳构化 [3,3]-σ 迁移重排的设计理念，为在氮杂芳烃中远离活性位点的惰性 C-H 键直接官能化提供了新思路。

该论文的第一作者为上海交通大学药学院博士生田迪，吴华为唯一通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、上海交通大学及药学院的大力支持。