2026年6月11日，北京大学生命科学学院郑晓峰研究团队在Nature Communications发表题为“Targeting SMC3 deacetylation synergizes with XPO1 inhibition to reprogram the epigenetic landscape and suppress NPM1 -mutated acute myeloid leukemia”的研究。该研究聚焦于cohesin复合物调控因子ESCO2及SMC3乙酰化修饰，揭示了ESCO2缺失在NPM1突变型AML中促进白血病自我更新的分子机制，并提出了联合靶向HDAC8与XPO1的潜在治疗策略。

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急性髓系白血病（AML）具有高度异质性，NPM1是成人AML中最常见的突变之一，其突变体NPM1c通过XPO1介导的核输出发生异常定位，持续激活HOXA/B、MEIS等白血病相关基因。然而，NPM1c本身并不足以快速诱导白血病，临床中常伴随其他表观遗传或染色质结构因子的异常。因此，阐明NPM1突变背景下其他染色质调控通路的协同作用，对理解疾病机制和探索联合治疗策略具有重要意义。

该研究对患者队列分析发现，ESCO2低表达与NPM1突变AML患者较差的生存显著相关。在NPM1突变型AML细胞系OCI-AML3中敲低ESCO2可加速小鼠白血病进展，增强脾脏浸润及体外增殖和克隆形成能力。

ESCO2是催化SMC3 K105/106位点乙酰化的关键酶，该修饰对于cohesin稳定结合染色质至关重要。对于其调控机制的研究发现，ESCO2缺失降低SMC3乙酰化水平，减少cohesin全基因组染色质结合，尤其在白血病自我更新相关基因位点上。而模拟乙酰化的SMC3-K2Q突变体可部分逆转上述表型，表明ESCO2通过维持SMC3乙酰化和cohesin染色质稳定性限制NPM1突变AML细胞的自我更新程序。进一步研究发现，SMC3与NuRD复合体组分存在相互作用。ESCO2缺失虽不影响二者的结合，但减少其在自我更新基因位点上的染色质占据，导致H3K27ac水平升高、染色质开放性增强及HOXA/B、CD38等基因上调。基于此，采用HDAC8抑制剂PCI-34051恢复SMC3乙酰化水平，增强cohesin染色质结合，下调自我更新基因表达，抑制增殖和克隆形成，促进凋亡与分化，且ESCO2缺失细胞更为敏感，提示SMC3低乙酰化是HDAC8抑制的治疗脆弱点。

鉴于NPM1c胞质定位依赖XPO1核输出，本研究联合PCI-34051与XPO1抑制剂KPT-8602，发现联合治疗较单药更显著降低自我更新基因位点H3K27ac水平，抑制HOXA9/HOXA10表达，并在体外增强凋亡、抑制克隆形成。在细胞系及患者来源移植模型中，联合用药延长小鼠生存，减轻白血病负荷，并在原代细胞中促进凋亡、抑制克隆形成及HOXA9/HOXA10表达。

本研究揭示ESCO2缺失通过降低SMC3乙酰化、削弱cohesin-NuRD复合体的抑制作用，放大NPM1c驱动的白血病程序，从而明确NPM1突变型AML的一种表观遗传脆弱性。基于此，联合靶向HDAC8与XPO1可协同抑制H3K27ac及HOXA/B表达，促进白血病细胞分化与凋亡，为该亚型AML提供了新的机制解释和治疗策略。

郑晓峰和北京大学人民医院血液科常英军教授为本研究的共同通讯作者。北京大学生命科学学院博士后付剑锋博士和博士研究生徐慧琳为共同第一作者。北京大学生命科学学院博士研究生赵欣滢，北京大学人民医院血液科高梦鸽博士和生命科学学院田永路博士为本文提供了重要帮助。