图 海洋天然产物Naamidine J的化学蛋白质组学揭示CSE1L为治疗急性肺损伤的潜在新靶点

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81991521、82304373）等资助下，中国科学院上海药物研究所李序文研究员团队、中国药科大学庞涛研究员团队与中科环渤海（烟台）药物高等研究院郭跃伟研究员团队等合作，在海洋天然产物靶点研究方面取得进展。研究成果以“海洋天然产物Naamidine J的化学蛋白质组学研究揭示CSE1L为急性肺损伤的治疗靶点（Chemoproteomics of Marine Natural Product Naamidine J Unveils CSE1L as a Therapeutic Target in Acute Lung Injury）”为题，于2024年9月26日发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）杂志。论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c09695。

　　急性肺损伤是一种临床常见的急危重症，目前临床上针对急性肺损伤尚无特效的治疗策略和治疗药物，主要通过氧疗或机械通气辅助抗感染药物、激素、营养支持等非特异性联合措施对症治疗，其中糖皮质激素是临床上应用较多的药物，但是副作用大，因此，急性肺损伤的治疗急需新的靶点和候选药物。海洋生物在适应海洋高盐、高压、低氧、避光等特殊生活环境过程中会产生结构独特的海洋天然产物，成为药物发现和新靶点发现的重要资源，因而受到广泛关注。

　　该研究发现海洋天然产物naamidine J（NJ），属于一类海洋底栖无脊椎动物海绵所特有的骨架独特的生物碱类分子，能够有效抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症反应，并改善小鼠的急性肺损伤。通过光亲和标记-基于活性的蛋白质组学技术（PAL-ABPP），揭示核转运蛋白染色体分离1样蛋白（CSE1L）是NJ抗炎活性的直接靶点蛋白。利用密度泛函理论（DFT）计算和X射线衍射分析对NJ及相关naamidine类天然产物的结构进行了修正，为后续的化学和生物活性研究提供重要依据。在此基础上，结合AlphaFold2等人工智能工具，通过位点突变等实验研究发现，CSE1L蛋白中的组氨酸（H）745和苯丙氨酸（F）903对NJ与CSE1L的结合至关重要。通过一系列化学蛋白组学研究发现NJ是通过结合CSE1L来调控转录因子特异性蛋白1（SP1）的核易位和转录活性，进而发挥其抗炎生物活性，并在体内改善急性肺损伤（图）。这些发现为深入探讨CSE1L在炎症过程中的生物学作用提供了新的视角。

　　该研究通过多学科交叉融合为急性肺损伤的治疗提供了潜在的药物靶点，也为探索CSE1L的功能以及开发针对急性肺损伤的候选药物提供了重要的工具分子。同时，该研究也表明新颖独特的海洋分子将是我国原创新药和新靶点发现的重要源泉。