光甘草定（Glabridin）是来源于光果甘草（Glycyrrhiza glabra）的异黄烷类植物天然产物，因其显著的抗氧化、抗炎和抑制酪氨酸酶活性而在医药和化妆品领域备受关注，被称为“美白黄金”，2021年被收录进国家药监局发布的《已使用化妆品原料目录（2021年版）》。在皮肤护理应用中，光甘草定可有效抑制黑色素生成、减轻炎症反应并缓解氧化应激；在药理研究中，其在心血管保护、神经保护及代谢调控等方面亦展现出潜在价值。

尽管光甘草定的市场需求巨大，但其供应仍受限于植物提取物固有的低含量（仅占甘草根干重的0.08-0.35%）。当前植物提取的生产方式不仅限制了产业化规模，还造成野生资源枯竭与生态破坏。同样在2021年，甘草已被列入《国家重点保护野生植物名录》二级保护植物、《国家重点保护野生药材物种名录》二级保护物种。因此，光甘草定的生产方式亟需变革。生物制造虽是绿色可持续的解决方案，但光甘草定自20世纪70年代被分离鉴定以来，其复杂的生物合成途径长期未被完整解析，科研人员对其关键酶与调控机制也缺乏系统认知，这严重制约了通过合成生物学与微生物细胞工厂实现其可持续、规模化生产，也使之成为植物天然产物绿色制造领域亟待突破的重要研究对象。

1月31日，清华大学化工系李春课题组在《自然·通讯》（Nature Communications）期刊发表题为“揭示光甘草定生物合成迷宫状网络（Discover the maze-like network for glabridin biosynthesis）”的研究论文。团队首次完整解析了光甘草定的生物合成途径，并实现在酵母中从头合成，不仅为光甘草定合成生物制造提供了蓝图，更揭示了网络型生物合成机制赋予微生物细胞工厂代谢韧性与效率，从而为复杂植物天然产物的合成开辟新路径。

光甘草定迷宫状生物合成网络

自2018年，课题组成员前往新疆、甘肃的7个地区，在不同季节采集光果甘草、胀果甘草、乌拉尔甘草资源，对其进行了详细的基因组、转录组、代谢组分析，构建出完善的甘草基因组数据库。结合染色体级甘草基因组组装与183个野生甘草转录组数据，构建了基于酶反应规则的代谢路径搜索算法，识别出13条可能的合成路线，涵盖21种关键中间代谢物。结合代谢组验证与功能筛选，发现了4类具异黄烷修饰活性的关键酶，包括紫檀素还原酶(pterocarpin reductase)、异戊烯基转移酶(prenyltransferase)、氧化环化酶(oxidative cyclase)和O-去甲基酶(demethylase)。这些酶通过“保护-去保护”修饰逻辑，形成了一个多分支、互联互通的“梯形”修饰网络，揭示了此前未被认识的多路径合成网络。该发现挑战了线性合成途径的传统认知，显著提升了代谢路径的鲁棒性与产物收率。通过物种间的比较，解析了光甘草定只在光果甘草中高效合成的遗传机制与物种间异黄酮合成途径的进化差异。

课题组进一步将17个异源基因模块化导入酿酒酵母中，实现了光甘草定的从头合成，打破了长期依赖天然提取的技术壁垒。本工作“动态修饰—路径重塑—稳健输出”的通用逻辑，为其他复杂天然产物的合成路径解析与微生物制造提供了新策略。

化工系李春教授与秦磊助理研究员、北京理工大学贾海洋教授与吕波副教授为本文共同通讯作者，清华大学化工系2025届博士毕业生张震为论文的第一作者。该研究得到国家自然科学基金等项目的支持。