我国学者在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的发病机制和药物研发方面取得进展
2025/06/01
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图 FOT1靶向铁死亡治疗MASH的研究策略和主要结果
在国家自然科学基金项目（批准号：32330047、31930057、31970689、82300426）等资助下，浙江大学/南华大学王福俤教授、浙江大学闵军霞教授及温州医科大学郑明华主任医师合作，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH）的发病机制和药物研发方面取得进展。研究成果以“通过综合临床与临床前研究鉴定FerroTerminator1分子为治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的潜在药物（Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH）”为题，2024年8月13日在线发表于《细胞?代谢》（Cell Metabolism）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.013。
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎可能导致肝脏纤维化、肝衰竭乃至肝癌，是一种严重危害人类健康的疾病。最新的流行病学研究提示，全球约有5%的成年人受到MASH的影响。尽管研究人员在不断探索和了解MASH的发病机制，但由于发病受多因素驱动，目前对其复杂机制认识有限。迄今为止，仅有一种药物获批用于治疗成人MASH，但其安全性和有效性仍需进一步研究论证。因此，深入研究MASH的发病机制、发现新靶点并开发新型治疗药物具有重要意义。
铁死亡的机制研究是近几年来的研究热点，已有研究表明，铁死亡的发生可以被脂质、铁、氨基酸等几种代谢途径调控。越来越多的临床研究也报告肝铁沉积与MASH发病机制密切相关，然而肝铁过载在MASH中的作用尚不清楚。本研究中，研究人员通过分析MASH患者人群大队列数据并结合多种小鼠MASH疾病模型功能筛选，发现肝铁蓄积通过c-Myc-Acsl4调控轴引发铁死亡，进而加速MASH的疾病进展；进一步药物筛选发现，新型铁螯合剂FerroTerminator1（FOT1）能够抑制肝细胞铁死亡，从而作为一种潜在新药有效防治MASH发生发展。进一步，研究人员通过整合分析MASH患者人群队列和多种小鼠疾病模型数据，发现血清铁蛋白水平能够作为评估FOT1治疗MASH效果的潜在生物标志物。
该研究不仅揭示了肝铁蓄积和铁死亡在MASH发生发展过程中的调控机制，而且为MASH诊疗提供了潜在的生物标志物及有临床转化潜力的候选药物。
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