图 （a）双线性离子阱（Dual-LIT）小型质谱仪；（b）离子云扫描实现超高分辨的非对映异构体分析；
（c）离子云扫描结合离子定向旋转实现手性对映体分析；（d）基于小型质谱仪的对映体分析流程

　　在国家自然科学基金项目（批准号：21627807、21934003、22227807）资助下，清华大学欧阳证研究团队与化学系刘强副教授课题组、清谱科技开展合作研究，在手性异构体分析方向取得新进展。研究成果以“手性质谱分析技术（Differentiating Enantiomers by Directional Rotation of Ions in a Mass Spectrometer）”为题，于2024年2月9日发表在《科学》（Science）上，论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj8342；《科学》和《自然》对该工作分别以“Enantioselective Mass Spec, Of All Things”和“Mirror-image molecules separated using workhorse of chemistry”进行专题报道。

　　分子异构之中，手性是一种尤为特殊的类型，类似左手和右手，一般的分析技术无法区分它们的结构差异。然而，手性分子在生物体内广泛存在，蛋白质、糖、DNA和RNA的基本单元，如氨基酸、单糖和核苷酸，均存在手性且通常以单一手性存在。由于生物系统固有的手性环境，对映体药物分子会表现出不同的生理行为和药理活性。例如，治疗药物沙利度胺的R-对映体具有镇静作用，而S-对映体具有致畸性。近二十年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新药中超过半数（约65%）都是手性药物；其中，绝大多数的手性药物则被要求具有单一手性（约58%），以外消旋形式（同时含有一对手性对映体）存在的仅占7%。鉴于分子化学结构的高度复杂性与其在化学、生命科学领域的重要意义，发展对分子结构测定的仪器和分析技术十分必要。质谱分析分子异构体，特别是手性对映体，有一定的潜在优势，但仍然面临重大挑战。

　　针对异构体分析的难题，上述团队提出了一种离子云扫描技术，并于一台改造的小型质谱仪器系统上开展了原理验证（图a），实现了对糖、脂质、多肽、蛋白等多种生物分子的超高场离子淌度质谱分析，且测量非对映异构类型的淌度分辨率超过10,000，比现有技术水平提升近两个数量级。在此基础上，针对淌度质谱无法区分手性镜像结构差异的难题，研发团队利用手性对映体旋转不能重合的特性，采用双交流（AC）诱导对映体离子产生定向旋转，并在离子轨迹上形成差异（图c）。调节对映体离子的旋转方向可以调制它们的出射顺序。利用该技术，研究人员还对药物、代谢物标志物、糖类和氨基酸等各种单中心或多中心的对映体分子进行了有效分离，展示了优秀的定量分析特性，并表现出在手性分析中的普适性。此外，该技术还可用于辅助优化不对称催化合成反应（例如不对称氢化反应）的条件。以不同配体条件下的对映体过量为例，离子定向旋转技术所需的样品量更少（10纳克），仅为传统色谱分析方法样品量的百分之一，分析速度则提升了上百倍（1分钟/次），展现出非常优秀的应用潜力。