近日，北京大学化学与分子工程学院应用化学系、北大‒清华生命科学联合中心的刘志博研究员课题组在ACS Central Science上发表了题为“A Molecular Logic Gate for Developing “AND” Logic Probes and the Application in Hepatopathy Differentiation”的研究论文（DOI: 10.1021/acscentsci.2c00387）。该研究报道了一类新型分子“与逻辑门”分子开关，能够调控功能分子的双重可控释放。得益于此，作者构建了成像特异性更高的“与”门探针，并成功应用于不同小鼠模型和肝病患者血清样本的精准鉴别。

图1.“与逻辑门”分子开关应用于肝病精准诊断

疾病的精准诊断和治疗常常依赖于功能分子的靶向递送和可控释放。但是，疾病靶标在生物体内不是独一无二的，单重响应的可控释放策略难以精准识别疾病部位。受放射性影像探针指导的双靶向策略启发（Nature,2020, 579,421-426），刘志博团队进一步发展了“与”逻辑调控的双重可控释放策略。

图2.通用型分子“与逻辑门”的化学结构及工作原理

作者成功筛选出Bicine和Dien为骨架的两类分子“与”逻辑门，发生双响应后，其能够发生快速的分子内环化反应，并释放完整的功能分子，释放速率最高可达单响应情况的100倍。同时，作者拓展了该体系的普适性，成功偶联多种触发响应基团和功能分子。作者设计并合成了单胺氧化酶（MAO）和亮氨酸氨基肽酶（LAP）双重响应的“与”门探针，其在细胞成像中比单响应探针具有更低背景信号。该探针能够降低血清检测中的假阳性信号，成功应用于不同小鼠模型和肝病患者血清样本的精准鉴别。综上，该工作开发了新型的可控释放策略，有望对疾病的精准诊断和治疗带来关键性突破。

刘志博为该文通讯作者，博士研究生陈梦琪为该文的第一作者。刘志博课题组王春洪同学、丁泽轩博士、北京大学第三医院王皓教授和北京协和医院王裕教授为本工作作出了重要贡献。感谢中国科学院化学研究所马会民教授、刘志博课题组王轩宇同学、北京大学第三医院梁京津博士对该工作的支持。该工作得到了国家自然科学基金委、科技部、北京市重点研发专题、李革-赵宁生命科学青年研究基金、昌平国家实验室、北京分子科学国家研究中心以及北大‒清华生命科学联合中心的资助。