近年来，RNA正迅速成为新药研发领域的重要靶点。研究表明，RNA不仅是遗传信息的传递载体，还可以折叠成复杂而精巧的三维结构，并与小分子实现“钥匙-锁”式的精准识别与结合，进而调控关键生命过程。首款用于治疗脊髓性肌萎缩症的靶向RNA小分子药物利司扑兰（Risdiplam）的成功获批，进一步证明了该领域的可行性与应用前景。然而，传统的靶向RNA的小分子药物研发仍面临周期长、成本高、成功率低等诸多挑战，亟需结合人工智能等新方法实现突破。

1月2日，清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心张强锋副教授团队和北京大学未来技术学院汪阳明教授团队合作，在《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）在线发表题为“不依赖RNA三级结构的小分子-RNA相互作用预测”（Predicting small molecule–RNA interactions without RNA tertiary structures）的研究论文。这一工作开发了一个名为SMRTnet的人工智能方法，仅依赖RNA二级结构信息，即可实现对小分子-RNA互作关系及其潜在结合位点的精准预测。通过系统的计算分析与实验验证，研究团队全面展示了该方法在药物筛选中的优越性能，为靶向RNA的小分子药物研发提供了一种全新的技术路径。

图1.SMRTnet研究概览

研究团队首先验证了SMRTnet的预测结果与已知的小分子-RNA互作数据之间具有高度一致性，其整体预测准确性也显著优于目前国内外主流计算方法，达到国际先进水平。值得一提的是，SMRTnet还具备良好的模型可解释性，能够对小分子在RNA上潜在结合位点进行准确定位。研究团队进一步以包含7350种天然产物及代谢物的化合物库和10个疾病相关RNA靶点为研究对象，开展了大规模的计算筛选与体外实验验证：从模型优先排序筛选出的190个候选化合物中，平均实验命中率达到21.1%，部分靶点的命中率甚至达到50%，显著高于许多传统高通量实验筛选中常见的约0.1%–1%的命中水平。这些研究结果表明，SMRTnet能够大幅降低实验成本，并有效加速早期药物筛选进程。

图2.SMRTnet计算评估与实验验证

研究团队以长期被视为“不可成药”的癌症靶点MYC为例，将研究重点转向其RNA靶标MYC RNA，并聚焦对MYC的表达调控至关重要的IRES（内部核糖体进入位点）元件。通过SMRTnet的预测并结合实验验证，研究团队鉴定出多个可与MYC IRES结合的小分子。其中，一个具有成药潜力的小分子能够在转录和翻译层面显著降低MYC表达，并在三种不同的癌细胞系中有效抑制细胞增殖、促进细胞凋亡，展现出良好的抗肿瘤活性。

综上所述，研究团队开发了人工智能方法SMRTnet，并通过大规模计算筛选结合体外验证，系统地证明了该方法在小分子-RNA互作预测与结合位点鉴定方面的优越性，提高了药物初筛的效率，并为后续结构优化与体内验证奠定了基础。该研究不仅为靶向RNA小分子药物的早期发现提供了一条高效且可复用的技术路径，也展示了人工智能在加速靶向RNA的小分子药物研发前期筛选中的潜在价值。

清华大学生命科学学院已出站博士后费宇涵（现为中国药科大学药学院教授）、2020级博士生王鹏飞和2021级博士生张佳胜为论文共同第一作者；清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心副教授张强锋和北京大学未来技术学院教授汪阳明为论文共同通讯作者。清华大学生命科学学院2023级博士生单心月、2022级博士生蔡子霖和2021级博士生马剑博亦为研究作出重要贡献。

研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京生物结构前沿研究中心、清华-北大生命科学联合中心、核糖核酸北京研究中心以及新基石科学基金会所设立的科学探索奖等多方资助支持。清华大学蛋白质研究技术中心，清华大学药学技术中心，中国科学院生物物理研究所蛋白质科学研究平台为该研究提供了技术支持。