精神分裂症是一种严重的精神疾病，影响全球约1%的人口。认知功能障碍是其核心症状之一，严重损害了患者的社会功能。尽管现有抗精神病药物在控制阳性症状方面卓有成效，但在认知障碍方面却收效甚微，且缺乏针对病理机制的特异性治疗手段。线粒体功能障碍已被证实与认知损害密切相关，但其背后的分子机制尚未被完全阐明。

近日，上海交通大学Bio-X研究院万春玲研究员团队在Journal of Advanced Research在线发表题为“Restoring mitochondrial lipid homeostasis with arachidonic acid supplementation to alleviate cognitive impairment in schizophrenia patients”的研究论文。本研究系统描绘了精神分裂症患者的线粒体脂质图谱，发现氧化脂质堆积与花生四烯酸（AA）缺乏是其核心分子特征。在此基础上，团队通过开展AA补充辅助干预，证实其能显著改善患者的认知障碍。多组学分析表明，AA补充恢复了线粒体脂质稳态平衡，激活了线粒体自噬并抑制了铁死亡通路，为精神分裂症认知障碍的治疗提供了全新的营养干预策略。

研究团队首先对精神分裂症患者和健康对照的外周血白细胞线粒体进行了高分辨率脂质组学分析，检测了近3000种脂质分子。结果发现，患者的线粒体脂质谱呈现出典型的氧化损伤特征：氧化脂质（尤其是氧化磷脂）过度积累，而具有抗氧化功能的醚脂（如缩醛磷脂）显著低于健康对照。同时，这种氧化损伤表现为氧化型AA呈现堆积态势，而非氧化型的AA却严重缺乏。更为关键的是，这些脂质异常与患者的认知测试得分高度相关：脂质氧化累积越多，认知表现越差。这一发现提示，以氧化损伤为重要特征的线粒体脂质稳态失衡可能是精神分裂症认知障碍的重要病理基础。

基于上述发现，团队开展了随机双盲安慰剂对照临床试验：患者在常规治疗的基础上，每日补充AA或安慰剂，持续六周。结果显示，AA补充组患者的认知障碍在多个维度均获得显著改善。与此同时，AA组线粒体中的氧化脂质大幅减少，抗氧化脂质回升，脂质组成趋近健康对照。这意味着，补充AA不仅改善了认知行为，还从分子层面“修复”了线粒体的脂质环境。

为了探明AA补充为何能带来这些改变，团队进一步联合脂质组和转录组分析。结果发现，AA补充后，线粒体自噬过程被激活，细胞开始主动清除受损的线粒体；同时，铁死亡通路被有效抑制。铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，如今被成功“踩刹车”。这些变化共同提示，AA补充通过减少氧化损伤修复了线粒体脂质稳态，通过清除受损的线粒体而改变细胞命运，最终改善了认知功能。

本研究系统揭示了精神分裂症患者线粒体脂质稳态的异常图谱，不仅从脂质视角解析精神分裂症认知障碍的病理机制，更提出了一种基于恢复脂质稳态的安全、有效的营养干预新策略，有望突破目前抗精神病药物对认知障碍改善有限的瓶颈，为该疾病的精准治疗带来了新思路。

本研究由上海交通大学Bio-X研究院万春玲研究员和胡晓雯助理研究员担任共同通讯作者，上海交通大学Bio-X研究院博士高琰为该论文的第一作者。该研究得到国家自然科学基金面上项目、科技创新2030 – “脑科学与类脑研究”重大项目、上海市自然科学基金面上项目及湖南省重点研发计划等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.03.047

万春玲团队近年来致力于脑疾病的膜脂质组学研究，并发表了系列论文：

1. 精神分裂症膜脂质稳态受损 (Schizophrenia Bulletin, 2022)

Impaired Membrane Lipid Homeostasis in Schizophrenia. doi: 10.1093/schbul/sbac011

2. 青少年抑郁症患者红细胞膜脂质稳态受损及脂质氧化水平升高（Redox Biology, 2025）

Impaired lipid homeostasis and elevated lipid oxidation of erythrocyte membrane in adolescent depression. doi: 10.1016/j.redox.2025.103491

3. ω-3 多不饱和脂肪酸对青少年抑郁症血脂谱和抗氧化反应的影响：一项代谢组学和脂质组学研究（Redox Biology, 2025）

Effects of Omega-3 PUFAs on lipid profiles and antioxidant response in depressed adolescents: A metabolomic and lipidomic study. doi: 10.1016/j.redox.2025.103617

4. 缺血性卒中膜脂质受损：炎症和血栓形成的关键因素 （Journal of Neuroinflammation, 2025）

Impaired membrane lipids in ischemic stroke: a key player in inflammation and thrombosis. doi: 10.1186/s12974-025-03464-w