近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰课题组联合农业与生物学院郑凌君副教授及上海理工大学材料与化学学院朱利娟研究员，创新性地构建了一种融合高区域/化学选择性芳环C–H硫盐化与立体专一性钯催化糖基交叉偶联的通用合成平台。该策略实现了复杂药物分子的后期C–H糖基化，能够高效构建构型可控的α-和β-C-糖苷，兼容多种保护基和官能团，并可直接利用未保护糖供体完成偶联反应，为药物分子的糖多样化修饰提供了通用解决方案。在此基础上，研究团队进一步依托秀丽隐杆线虫活体模型，系统揭示了糖基化修饰对抗肿瘤活性和神经保护功能的调控规律，为糖基化药物开发及化学生物学研究提供了新的研究工具和实验依据。研究过程中发展的糖基锡试剂本身亦表现出显著的抗肿瘤和抗亨廷顿病活性，揭示了一类此前鲜有报道的“金属化糖苷（Metalloglycosides）”生物活性分子，为糖生物学与药物化学研究开辟了新的方向。相关成果以 “Stereoretentive and Regioselective Late-Stage C–H Glycosylation” 为题发表在Journal of the American Chemical Society。

糖基化是生命体系中最广泛且最重要的分子修饰方式之一，能够显著影响小分子药物的溶解性、药代动力学行为、靶向识别能力及治疗效果，已成为现代药物发现与分子优化的重要策略。相较于传统 O-糖苷和 N-糖苷，C-糖苷具有更优异的化学稳定性和代谢稳定性，在糖药物研发、化学生物学研究及精准医疗等领域展现出独特优势和重要应用价值。复杂药物分子的后期 C–H 糖基化无需从头合成即可实现对已上市药物及临床候选化合物的定点糖基化修饰，能够快速拓展化学空间、构建结构多样化衍生物库，是开展构效关系研究、先导化合物优化及药物重定位的高效策略。然而，现有化学催化和酶催化糖基化方法仍面临诸多挑战，包括底物适用范围有限、区域选择性和立体选择性难以精准控制，以及高度依赖导向基团和预官能化糖基供体等问题。此外，现有后期糖基化策略大多依赖卤代药物前体，而此类底物来源受限、制备繁琐，严重制约了复杂药物分子的糖多样化修饰与功能拓展。

上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰课题组长期致力于糖类化学合成与蛋白质化学修饰研究，围绕糖类和肽类金属试剂参与的过渡金属催化交叉偶联反应开展系统探索，发展了一系列高效、精准的糖类、多肽及蛋白质合成与修饰新方法（Chem 2026, 12, 102713; JACS 2026, DOI: 10.1021/jacs.6c03690; Nat. Commun. 2026, 17, 3015; JACS 2025, 147, 35531, ACIE 2025, 64, e202511045; ACIE 2025, 64, e202504504; Nat. Commun. 2024, 15, 5228; ACIE 2023, 62, e202314832; ACIE 2022, 61, e202207153等）。针对复杂药物分子后期糖基化领域长期存在的区域选择性、立体选择性及等挑战，朱峰团队联合上海交通大学农业与生物学院郑凌君副教授及上海理工大学材料与化学学院朱利娟教授，创新性地构建了一种融合高区域/化学选择性芳环C–H硫盐化与立体专一性钯催化糖基交叉偶联的通用合成平台（图1）。该策略实现了复杂药物分子的后期C–H糖基化，能够高效构建构型可控的α-和β-C-糖苷，兼容多种保护基和官能团，并可直接利用未保护糖供体完成偶联反应，为药物分子的糖多样化修饰提供了通用解决方案。在此基础上，研究团队进一步依托秀丽隐杆线虫活体模型，系统揭示了糖基化修饰对抗肿瘤活性和神经保护功能的调控规律，为糖基化药物开发及化学生物学研究提供了新的研究工具和实验依据。值得关注的是，研究过程中发展的糖基锡试剂本身亦表现出显著的抗肿瘤和抗亨廷顿病活性，揭示了一类此前鲜有报道的“金属化糖苷（Metalloglycosides）”生物活性分子，为糖生物学与药物化学研究开辟了新的方向。

图1. 研究背景和设想

图2. 条件优化

作者以β-葡萄糖锡试剂13和对氟苯基硫盐14为模型底物进行条件筛选（图2），确定L3为最优配体。降低KF或CuCl用量均显著降低反应收率，表明两者协同促进糖基锡试剂的金属转移过程，其中KF活化糖基锡试剂，CuCl促进活性糖基铜物种生成。

图3. 复杂药物的底物拓展

研究以系列复杂药物分子为底物，系统验证了该后期C–H糖基化平台的普适性。各类药物均可经高区域选择性芳环硫盐化和后续钯催化糖基交叉偶联，以中等至优异收率及优异立体专一性高效构建β-C-糖苷药物类似物（图3）。

图4. 复杂药物的底物拓展

为突破传统卤代前体来源受限的瓶颈，研究进一步发展了由C–Cl和C–OH官能团制备芳基硫鎓盐的互补衍生策略。通过过渡金属催化硼化及后续铜介导硫盐化，可将药物分子中的C–X和C–OH键高效转化为活性芳基硫盐中间体。所得底物均能在标准条件下与β-葡萄糖基锡试剂13顺利发生钯催化C-糖基化，以中等至优异收率和优异立体专一性构建β-C-糖苷药物类似物（图4），显著拓展了后期C–H糖基化策略的适用范围。

图5. 糖基供体底物拓展

接下来作者探索糖基供体的底物适用范围。如图5所示，多种（未）保护的糖基锡烷均能高效参与交叉偶联反应，以中等至优异的产率得到相应的芳基C-糖苷，并且始终如一地保持对β-或α-异构体的专一异头选择性。

图6. C–H糖基化在药物及药物中间体中的合成应用

随后，作者开展了1.0 mmol规模放大实验，目标产物18仍以67%的分离收率获得，表明该方法具有良好的实用性和放大应用潜力。此外，通过无需分离中间体的一锅两步串联策略，可高效合成β-葡萄糖基和β-脱氧葡萄糖基衍生物，两步总收率分别达到69%和64%。

鉴于糖端基立体构型对糖类分子的空间构象及生物识别行为具有决定性影响，发展能够精准构建α、β两种端基构型的立体专一性后期C–H糖基化方法具有重要意义。为此，作者以水杨苷为模型底物，分别采用全脱保护的α-和β-葡萄糖基锡试剂进行反应，实现了构型完全保持的立体专一性糖基化修饰。

进一步地，乙酰化恩格列净和达格列净均可依次经芳环硫盐化、糖基交叉偶联及全局脱保护三步转化，高效构建双C-糖苷衍生物；同时，两类药物中间体还可直接与未保护葡萄糖基锡试剂发生偶联，仅需两步即可获得新型格列净类似物，进一步展现了该策略在药物后期修饰中的应用潜力（图6）。

图7. 药物的区域发散性后期C-糖基化

基于铜介导芳基硼硫盐化的最新研究进展，作者进一步构建了直接C–H硫盐化与C–B硫盐化相结合的双路径策略，实现复杂药物分子的位点发散式后期糖基化修饰。以氯贝特为模型底物，通过C–H硼化/C–B硫盐化路径可选择性获得C2位糖苷产物；采用直接C–H硫蒽化则专一生成C1位糖苷；而经由C–Cl硼化策略可实现第三位点的精准糖基化，从而完成同一分子骨架的多位点定向衍生。

类似地，氟比洛芬可通过直接硫盐化以及区域选择性溴化、碘化等互补路径，分别高效构建C3、C2和C1位糖苷衍生物。该多路径协同策略突破了单一位点修饰的局限，实现了复杂药物分子的位点可编程糖基化，为快速构建结构多样化糖苷化合物库及开展系统构效关系研究提供了有力的合成工具（图7）。

图8. 生物评价的化合物

小分子活体毒性评价是候选化合物成药性研究的重要基础。本研究以秀丽隐杆线虫为活体模型，利用其生命周期短、遗传背景清晰及关键信号通路高度保守等优势，对系列糖基锡试剂及C-糖苷衍生物（图8）进行了系统毒性评价，明确了化合物的安全作用范围，为后续药理活性研究奠定基础。

图9.  C-糖苷衍生物和糖基锡烷在秀丽隐杆线虫中的体内毒性谱及生殖系-肿瘤抑制作用

随后，研究团队利用秀丽隐杆线虫生殖系肿瘤模型考察化合物的体内抗肿瘤活性（图9）。在glp-1功能获得型突变体中，生殖细胞异常增殖导致典型肿瘤表型。结果显示，糖基锡试剂10w、10z和10aa均能显著降低肿瘤发生比例，其中10w可明显提高正常生殖系个体占比，首次证明糖基锡试剂本身具有固有的体内抗肿瘤活性。对于药物衍生物，氟比洛芬C3位和C1位糖基化产物表现出显著抑瘤作用，而母体药物及C2位糖基化产物基本无活性；水杨苷经糖基化修饰后整体活性有所下降，但β-糖苷活性明显优于α-糖苷。上述结果表明，糖基化修饰位点和糖端基立体构型均可显著影响药物的抗肿瘤活性。

图10. C-糖苷衍生物在秀丽隐杆线虫神经退行性疾病模型中调节蛋白质毒性聚集

研究进一步利用神经退行性疾病线虫模型评价化合物的神经保护作用（图10）。在polyQ蛋白聚集模型中，非经典糖基锡试剂10o和10x能够显著抑制异常蛋白聚集，展现出此前未被发现的神经保护活性。在帕金森病α-突触核蛋白聚集模型中，氟比洛芬C2位糖苷衍生物可显著抑制蛋白聚集，而原药及其他位点糖苷衍生物均无明显效果；此外，前体化合物10u虽能轻微改善线虫运动能力并抑制蛋白聚集，但活性明显弱于目标糖苷产物。综上，活体生物学评价结果表明，后期C–H糖基化不仅能够精细调控现有药物的抗肿瘤和神经保护活性，还可赋予母体分子全新的生物功能。研究初步揭示了糖基化修饰位点与糖端基立体构型对药理活性的关键影响规律，为糖苷类药物的理性设计与新适应症发现提供了重要依据。

综上，朱峰团队发展了一种通用、高效且立体可控的复杂药物分子后期C–H糖基化策略，将高区域选择性芳环C–H硫盐化与钯催化立体保持糖基交叉偶联相结合，突破了传统糖基化在位点选择性与立体控制方面的长期瓶颈。该策略初步揭示了糖基修饰位点与端基构型对生物效应的调控规律，为糖苷类药物的理性设计提供了关键结构依据。该工作进一步推动了有机合成化学、糖化学与化学生物学的交叉融合，为糖药物发现与分子精准编辑提供了通用平台，并为化学糖生物学的发展提供了新的方法学支撑。相关成果以“Stereoretentive and Regioselective Late-Stage C–H Glycosylation”为题发表于《Journal of the American Chemical Society》。上海交通大学变革性分子前沿科学中心博士生陈帅、助理研究员杨波博士和农业与生物学院硕士生曾耀勇为论文共同第一作者，上海交通大学为第一完成单位。团队长期欢迎对科研充满热情的博士后、博士及硕士同学加入，共同探索未知、追求卓越。欢迎感兴趣的同学随时咨询！