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北京大学生命科学学院魏文胜研究组揭示肿瘤逃逸非HLA-I类分子依赖多效型T细胞杀伤的新机制
2024/03/21
在生物体演化和优化的过程中,多细胞生物逐渐进化出了“枪杆子”,即效应杀伤细胞群,以极其有效的方式识别和杀伤有病变的细胞。肿瘤的发生和发展需要逃避效应细胞的免疫监管。那么,肿瘤细胞是如何逃逸效应细胞攻击的呢?
2024年2月20日,Cellular & Molecular Immunology发表了来自北京大学生命科学学院魏文胜教授团队的最新科研成果,题为“Unsynchronized butyrophilin molecules dictate cancer cell evasion of Vγ9Vδ2 T-cell killing”,揭示了一系列肿瘤逃逸Vγ9Vδ2 T细胞的分子机制。
论文截图
Vγ9Vδ2 T细胞是人外周血中最主要的一类γδ T细胞,具备强大而广泛的肿瘤杀伤能力,是免疫疗法中极具潜力的底盘细胞。一方面,Vγ9Vδ2 T细胞通过其TCR识别肿瘤细胞表面的人嗜乳糜蛋白(BTN)分子,清除磷抗原水平失衡的细胞,实现对肿瘤的清除,而无需依赖HLA分子。另一方面,Vγ9Vδ2 T细胞具有天然免疫细胞的功能特征,即通过天然杀伤细胞(NK)活化受体来杀伤靶细胞。
研究利用全基因组CRISPR功能筛选,确定了调控Vγ9Vδ2 T细胞杀伤肿瘤细胞的上下游因子。通过在代表实体瘤和液体瘤的细胞系中进行实验,发现敲除包括BTN2A1、BTN3A1、BTN3A2、BTN3A3、QPCTL在内的两百多个基因会导致肿瘤对Vγ9Vδ2 T细胞介导的杀伤逃逸(如图1所示)。研究还发现,在一千余种肿瘤细胞系中,BTN分子呈现共表达的趋势,并受到IFN-γ通路和RFX家族的调控。进一步的研究表明,在B2M(HLA分子的组成部分)低表达的肿瘤中,BTN分子可以独立预测临床结局。这意味着Vγ9Vδ2 T细胞和αβT细胞在抗肿瘤效应上发挥独立且协同的作用。
图1. Vγ9Vδ2 T细胞杀伤筛选结果
研究首次鉴定了BTN分子的一种蛋白质翻译后修饰,即N端谷氨酰胺(Gln)的焦谷氨酸化(pyroglutamate)修饰。研究发现,QPCTL是BTN分子发生焦谷氨酸化修饰的关键酶。当QPCTL基因被敲除时,BTN分子的N端谷氨酰胺无法发生焦谷氨酸化修饰,从而影响Vγ9Vδ2 T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤(如图2所示)。
图2. BTN分子N端谷氨酰胺的焦谷氨酸化修饰
该研究揭示了BTN分子在序列进化水平、转录水平、表达水平和蛋白质翻译后修饰水平上的一致性及功能鲁棒性,并表明BTN3A2和BTN3A3分子也参与T细胞的活化。最新研究表明BTN3A1分子与TCR之间存在相互作用(bioRxiv 2023.08.30.555639)。BTN3A1分子和TCR分子的互作位点与BTN2A1和BTN3A1分子之间的互作位点相一致。在正常细胞中,BTN分子之间形成了“活化表位遮蔽”状态。当BTN分子之间的相互作用受到干扰时,可以通过两种方式来实现:一是通过异位抗体的结合(由外而内),二是通过磷抗原的作用(由内而外),从而激活T细胞。该研究提示BTN3A2和BTN3A3参与了表位遮蔽和TCR活化的生物学过程。
随着Vγ9Vδ2 T细胞在肿瘤免疫领域应用的不断拓展,诱导和增强γδ T细胞对肿瘤细胞和感染细胞的识别和杀伤变得至关重要。其中,临床上使用唑来膦酸来激活T细胞已成为一种重要策略。该研究系统鉴定了介导唑来膦酸入胞的效应分子(如图3所示),有助于深入了解其作用机制并开发相关的治疗药物。此外,鉴定与Vγ9Vδ2 T细胞效应功能相关的增效基因,有利于推动细胞基因疗法的研究,提高抗瘤效能。
图3. 唑来膦酸入胞效应分子及BTN分子活化关键步骤
魏文胜为论文主要通讯作者,北京协和医院黄超兰教授为共同通讯作者。北京大学生物医学前沿创新中心武泽光博士、拉毛切忠博士(CLS毕业生)和顾美超博士为共同第一作者。本研究还得到了课题组博士生靳宣宣、刘莹博士,墨尔本大学A. Uldrich博士以及博雅辑因袁鹏飞博士的帮助和宝贵建议。该研究获得了国家自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室等的支持。
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