北京大学第一医院肿瘤转化研究中心张宁团队与北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民团队、北京大学人民医院肝胆外科朱继业团队紧密合作，在《自然》（Nature）发表了题为“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究论文。该研究系统揭示了肝癌的免疫微环境亚型，并深入解析了肿瘤相关中性粒细胞的功能异质性，最终通过小鼠肝癌模型证明靶向肿瘤相关中性粒细胞有望形成新的肝癌免疫治疗策略。

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免疫微环境的异质性是肿瘤耐药、复发和预后差的重要原因之一。近年来，免疫治疗及相关联合治疗方案给晚期肿瘤患者带来希望，系统探究肿瘤免疫微环境的异质性对治疗选择、疗效预测、方案优化及开发新的免疫治疗靶点等有重要指导作用。然而，对肝癌免疫微环境的异质性仍缺乏系统深入的认知，亟需无偏差的、包含所有细胞亚型的研究策略以系统揭示肝癌免疫微环境的异质性。

在该研究中，研究人员收集了124个病例的160个样本和8只小鼠的29个新鲜组织样本，完成了共189个样本的无抗体富集的单细胞转录组测序。同时，研究人员对84个配套病例进行了外显子测序，并收集已发表的8个单细胞转录组测序数据集、453个组织转录组测序和10个空间转录组数据进行综合分析，并综合利用肿瘤细胞系构建In vitro培养体系，基于临床样本构建Ex vivo实验体系，基于小鼠肿瘤模型的In vivo实验体系进行综合验证。

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该研究首次在单细胞精度定义了肝癌的5种免疫微环境亚型（TIMELASER），探究了其细胞组成、空间分布、基因组特征和趋化因子受体-配体网络，并首次全面揭示肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的异质性，发现并验证CCL4+、PD-L1+TAN两个关键亚群的促肿瘤机制，研究通过构建小鼠肝癌模型，从In vitro、Ex vivo、In vivo3个层面，逐步深入地证明靶向肿瘤相关中性粒细胞有望形成新的肝癌免疫治疗方案。研究成果预示，针对肿瘤相关中性粒细胞的干预，有望大幅增加免疫检查点有效治疗的患者人群。这些成果为肝癌乃至实体瘤的基础研究和临床诊疗提供了关键信息。

北京大学第一医院薛瑞栋副研究员、北京大学BIOPIC张启明博士、北京大学第一医院博士研究生曹奇、北京大学第一医院孔瑞瑞副研究员和北京大学人民医院向骁博士是该论文的并列第一作者。张宁、张泽民和朱继业为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、“十三五”国家科技重大专项、国家重点研发计划、基础科学中心等多项国家科学基金的支持和资助。

专家简介

朱继业，主任医师，教授，博士研究生导师，肝脏外科和肝移植专家。北京大学器官移植研究所所长、北京大学肝癌诊断治疗中心主任、北京大学人民医院器官移植中心主任。