二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础药物，但其降糖疗效存在明显的个体差异。此前，药代动力学研究表明，二甲双胍基本不经宿主代谢，进入体循环后主要以原形经肾脏排出。但在进入宿主之前，口服药物还会与肠道微生物相遇，肠道微生物能否直接降解二甲双胍，并通过改变药物暴露影响治疗应答？明确这一过程中的关键肠道菌群调控机制，将为理解二甲双胍低应答和探索靶向干预提供依据。

医学院王婷婷教授、赵越助理教授团队从临床患者的二甲双胍治疗应答差异入手，开展了结合临床队列、微生物功能筛选与动物实验的系统研究。在纳入既往未接受二甲双胍治疗的2型糖尿病受试者的前瞻性队列中，团队发现，治疗12周后，低应答者血浆和粪便中的二甲双胍水平均低于高应答者。将低应答者的肠道菌群移植给小鼠后，小鼠的二甲双胍暴露降低，药物对血糖控制和胰岛素敏感性的改善作用减弱。通过功能富集、菌株分离及蛋白质组学与转录组分析，研究人员鉴定出具有较强药物消耗能力的霍氏真杆菌（Eubacterium hallii）MD1，并锁定其来源的醛-醇脱氢酶AdhE（ehAdhE）。

研究团队进一步通过纯化酶活性测定、异源表达、基因敲除与异源功能回补实验，证实ehAdhE能够直接降解二甲双胍，并影响小鼠的药物暴露和代谢应答。结构生物学与生化分析揭示了这一过程的分子基础：ehAdhE在辅酶NAD参与下降解二甲双胍，主要产物为二甲基胍，该产物在肝细胞实验中未表现出与二甲双胍相当的抑制葡萄糖生成作用。团队解析了分辨率为2.20埃的ehAdhE与二甲双胍复合物晶体结构，并结合定点突变实验，确定Val145是药物识别和降解的关键位点。V145A突变削弱了酶与药物的结合，并使其丧失二甲双胍降解活性，相应工程菌对小鼠药物应答的不利影响也随之减轻。

围绕这一机制，团队探索了通过抑制菌源酶改善二甲双胍低应答的干预策略。研究人员开发了基于对比学习的人工智能筛选框架Scrng-CL，结合结构对接与酶活验证，发现大豆苷元（daidzein）能够抑制ehAdhE介导的药物降解。动物实验进一步显示，大豆苷元能够提高二甲双胍暴露并改善代谢应答。随后，团队开展了一项二甲双胍低应答者的随机对照临床试验。在维持原有二甲双胍治疗的基础上，受试者随机接受大豆苷元或安慰剂干预12周。与安慰剂组相比，大豆苷元组糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖和餐后2小时血糖的降幅更大，并伴随粪便药物降解活性降低、二甲双胍暴露增加及第12周活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平升高。这些结果为通过抑制菌源药物降解改善二甲双胍治疗应答提供了初步临床概念验证。

以上研究揭示了肠道菌源醛-醇脱氢酶（AdhE）直接降解二甲双胍的分子机制，阐明了微生物药物代谢影响治疗应答的作用，为理解二甲双胍疗效的个体差异提供了新的依据，也为靶向菌源酶改善既有药物疗效提出了潜在干预途径（图1）。

图1 肠道菌源酶AdhE介导二甲双胍降解及靶向干预的工作模型。BioRender绘制。

2026年9月29日，Cell Metabolism在线发表了南京大学医学院王婷婷教授、赵越助理教授/研究员、何克磊助理教授/研究员与上海交通大学医学院附属第九人民医院曹禹研究员团队合作的研究论文，题为“Microbial aldehyde-alcohol dehydrogenase degrades metformin to limit therapeutic response in type 2 diabetes”。该研究将二甲双胍治疗应答的研究拓展至肠道微生物直接降解药物的过程，为探索菌源酶靶向干预提供了机制依据和初步临床证据。

南京大学医学院赵越助理教授、医学院博士研究生彭宸、董铁军以及上海交通大学医学院夏莹助理研究员为论文共同第一作者，南京大学医学院王婷婷教授、赵越助理教授、何克磊助理教授以及上海交通大学医学院附属第九人民医院曹禹教授为论文共同通讯作者。南京大学医学院附属鼓楼医院、南京中医药大学附属中西医结合医院和广东工业大学等兄弟单位对该研究作出重要贡献。该研究工作得到了国家自然科学基金专项项目、面上项目、南京大学首批“苗圃计划”人才项目及中央高校基本科研业务费的资助，同时还得到了南京大学医药生物技术全国重点实验室、南京大学化学和生物医药创新研究院的大力支持。