2023年12月，北京大学第三医院感染疾病中心沈宁教授团队在临床耐药菌研究领域权威期刊《药物耐药进展》（Drug Resistance Updates）在线发表题为《blaSHV-12基因扩增导致ST11型全耐药和高毒力肺炎克雷伯菌对头孢地尔异质耐药性的宿主内动态研究》(“Dynamic within-host  cefiderocol  heteroresistance caused by blaSHV-12 amplification in pandrug resistant and hypervirulent Klebsiella   pneumoniae sequence type 11”）的论文。文章报道了肺炎克雷伯菌对新型抗菌药物头孢地尔的耐药新机制。

论文截图

肺炎克雷伯菌是临床重要的革兰氏阴性机会致病菌，隶属于肠杆菌科，其中高毒力多耐药ST11型肺炎克雷伯菌的快速出现和广泛传播对公共卫生造成了严重威胁。目前临床上主要采用替加环素、多粘菌素或头孢他啶/阿维巴坦治疗多重耐药肺炎克雷伯菌引起的感染，但越来越多的研究报道了对上述抗生素耐药菌株的出现。头孢地尔是一种新型铁载体结合头孢菌素，对革兰氏阴性菌疗效显著，在中国尚未上市。先前的研究报道，头孢地尔对98%的耐碳青霉烯类肠杆菌分离株有抗菌活性；我国的一项多中心研究也表明碳青霉烯耐药大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对头孢地尔的耐药率极低。研究团队在前期主动基因组监测中，发现两例感染肺炎克雷伯菌的患者，未进行头孢地尔的治疗，却在体内和体外出现了对头孢地尔具有异质性耐药的肺炎克雷伯菌株。

头孢地尔耐药菌株和相关病例

随后，研究团队使用QNome 3841-hex纳米孔测序平台，对纳米孔长读长测序读段进行直接分析，发现对头孢地尔耐药的2例肺炎克雷伯菌株中的blaSHV-12基因所在基因元件发生串联重复、拷贝数增加，提出blaSHV-12基因拷贝数增加可能是导致肺炎克雷伯菌对头孢地尔耐药的新机制。研究团队进一步应用qPCR方法验证了blaSHV-12拷贝数增加，并在体外抗生素（头孢地尔）选择压力下诱导blaSHV-12基因单拷贝菌株发生了同样的串联重复现象并获得头孢地尔耐药，从而验证了该假说。重要的是，这种耐药性并未导致显著的适应性代价。

两例病例分离的携带blaSHV-12的IncR/IncFII质粒的序列比对

本研究提示，需加强细菌耐药的基因组学监测，从而快速、有效地检测已知耐药基因发生扩增而导致耐药的这种难以发现的新机制，以指导抗生素的合理精准使用。

头孢地尔交叉耐药和异质性耐药发生的示意图

北京大学第三医院感染疾病科刘超副研究员、路明主任医师和北京大学医学部在读硕士研究生易娟为该论文的共同第一作者，沈宁和齐碳科技杜鹏程研究员为并列通讯作者。这是本团队在肺炎克雷伯菌耐药、毒力和传播相关研究领域继Lancet Microbe、Virulence、Microbiology Spectrum等期刊发表重要结果之后的又一项新的研究。

本研究得到了国家自然科学基金和北京市临床重点专科建设项目的支持。

作者介绍：

共同第一作者

刘超，北京大学第三医院感染疾病科副研究员、研究生导师主治医师，主要研究方向：下呼吸道感染的临床和基础研究。

路明，北京大学第三医院感染疾病科主任、主任医师，主要研究方向：肺部感染相关疾病的研究与诊治。

并列通讯作者

沈宁，北京大学第三医院副院长，感染疾病中心主任，呼吸与危重症医学科副主任，主任医师、教授、博士生导师。主要研究方向：呼吸系统感染性疾病与微生物组学、病原学快速诊断技术、抗菌药物耐药机制与医院感染管理、呼吸危重症与呼吸介入治疗等。