图 细胞外RIPK3通过RAGE-CaMKII通路加重心脏缺血/再灌注损伤

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82325004、92168114、82300286、92168113、82370458、82270405）等资助下，北京大学张岩研究员、董尔丹教授联合北京协和医院张抒扬教授、胡晓敏副研究员团队，在心脏缺血/再灌损伤研究方面取得进展。研究成果以“细胞外RIPK3作为损伤相关分子模式加重心脏缺血/再灌损伤（Extracellular RIPK3 acts as a damage-associated molecular pattern to exaggerate cardiac ischemia/reperfusion injury）”为题，于2024年11月26日在《循环》（Circulation）杂志上发表。论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.068595。

　　心脏缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤是缺血性心脏病治疗的重要靶点，尚无有效的治疗方法来减少心脏I/R损伤。损伤相关分子模式（Damage-associated molecular patterns，DAMPs）是细胞损伤后释放的内源性分子，能够加剧组织炎症和损伤。受体相互作用蛋白激酶3（receptorinteracting protein kinase 3，RIPK3）是一种细胞坏死和炎症的内源性介导分子，可在外周血中被检测到，并作为多种疾病的生物标志物。然而，细胞外RIPK3是否在心脏I/R损伤中发挥生物学功能仍然未知。

　　本研究发现，在接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）手术的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中，血浆RIPK3浓度与短期（3个月）和长期（5年）主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）的发生呈正相关，提示RIPK3是风险分层的重要生物标志物。在培养的细胞和体内小鼠模型中，重组RIPK3蛋白作为新型DAMP，通过作用于心肌细胞、炎症细胞和内皮细胞，引发细胞损伤、炎症反应和功能紊乱，进而参与心肌I/R损伤的发生。通过靶向细胞外RIPK3或其下游晚期糖基化终末产物受体（receptor of advanced glycation end-products，RAGE）-钙/钙调蛋白激酶II（Ca2+/calmodulin-dependent kinase II CaMKII）信号通路，有望为心肌I/R损伤及其相关并发症的防治提供新的策略（图）。

　　该研究揭示了血浆RIPK3浓度与AMI患者PCI治疗后发生主要不良心血管事件的风险呈正相关，为AMI患者的风险分层提供了新的生物标志物，并为临床治疗心脏I/R损伤提供了潜在的治疗靶点。