图 扩张型心肌病新致病基因C10orf71突变导致心脏发育和收缩功能障碍

　　在国家自然科学基金项目（批准号：82171835、82230013）等资助下，首都医科大学附属北京安贞医院李玉琳教授团队在扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）遗传病因研究方面取得进展。研究成果以“C10orf71移码变异导致人、小鼠以及心脏类器官扩张型心肌病表型（Frameshift variants in C10orf71 cause dilated cardiomyopathy in human, mouse, and organoid models）”为题，于2024年6月17日在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）上发表。论文链接：https://www.jci.org/articles/view/177172。

　　遗传因素在DCM病因中起重要作用，然而，对DCM遗传因素的了解仍不完整，目前仍存在众多家族性DCM患者不能被已知致病基因所解释。

　　本研究通过全外显子测序在一个有8名DCM患者的波多黎各家系中发现C10orf71（Chromosome 10 Open Reading Frame 71）移码变异与DCM表型连锁相关。随后在另外492例散发病例中发现了四种C10orf71的功能缺失性变异。结构分析发现，C10orf71是在心肌细胞中特异性表达的天然无序蛋白，C10orf71敲除小鼠在胚胎发育过程中心脏形态发生异常，小鼠成年后出现心脏收缩功能障碍，心肌收缩相关基因的表达和剪接发生改变。C10orf71敲除小鼠心肌细胞、携带C10orf71功能缺失突变的人诱导多能干细胞来源的心肌细胞和心脏类器官也表现出收缩功能缺陷。心肌肌球蛋白激活剂美卡奥美坎替（omecamtiv mecarbil）可以有效改善C10orf71敲除小鼠的心脏收缩功能（图）。

　　本研究通过遗传学研究证实C10orf71是DCM致病基因，是治疗DCM潜在靶点。