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清华大学生命学院鲁志团队合作发表消化道癌症游离DNA+游离RNA多组学研究新成果
2024/03/28
液体活检在癌症早筛和预后监测方面有着得天独厚的优势。体液中的游离DNA(cfDNA)和游离RNA(cfRNA)在疾病诊断和预后的无创评估中已经有了深厚的研究积累。诸多cfDNA特征,例如突变、拷贝数、甲基化模式、片段化模式和核小体足迹在癌症患者中都发生着异常调控。许多cfRNA特征也可以作为癌症标志物(包括microRNA,circRNA以及mRNA和长非编码RNA的选择性剪接模式)。不过,单组学特征各有所长,比如cfDNA的甲基化具有极佳的组织溯源能力,但是对于早期癌症患者的检出率较低。而cfRNA虽然丰度和灵敏性较高,与癌症患者的动态息息相关,但是RNA的稳定性较差。如何利用多组学的进行优势互补,尽早识别癌症患者,灵敏地监测疾病动态变化,是液体活检中一个亟待解决的问题。
和成熟的组织多组学研究相比,癌症体液多组学研究受限于有限的临床样本、稀少的肿瘤相关分子,仍面临着严峻挑战。随着微量核酸测序技术的发展和完善,在有限的样本中进行多组学同时检测逐渐成为可能。
11月21日,清华大学生命科学学院鲁志团队与北京大学第一医院王鹏远团队、北京清华长庚医院卢倩团队合作,在《细胞报告医学》(CellReports Medicine)上在线发表题为“细胞外多组学分析揭示胃肠道癌症患者潜在血液标志物”(Cell-free multi-omics analysis reveals potentialbiomarkers in gastrointestinal cancer patients’blood)的研究论文。该工作通过最新的、高灵敏的微量核酸测序技术,第一次在消化道癌症病人的血浆中系统全面地分析和对比了cfDNA+cfRNA的4种组学和10余种变异类型,发现多组学相对于单组学的检测效果有了较好的提升,为消化道癌患者的检测和预后提供了新的生物标志物;同时,也发现cfRNA比cfDNA对血液中的癌基因变异和免疫微环境的检测要灵敏很多。
在该研究中,研究人员利用2-3毫升血浆中的cfDNA和cfRNA,对80位结肠癌和胃癌患者以及81个健康对照的血浆样本进行了4种不同组学水平的检测,包括基因组(cfDNA)、表观基因组(cfDNA 甲基化)、小RNA(small cfRNA)和全RNA(total cfRNA)转录组(图1左)。研究人员基于以上多组学数据进行生物信息学分析,对衍生出的10余种不同类型的变异事件分别进行了整合、比较。
图1.队列设计及研究思路
研究者首先发现了cfRNA对癌基因变异的检测敏感性(癌症病人检出率)是cfDNA的3倍(图1右中)。以TP53为例,基因水平的多组学整合将会有效提高癌症患者检出率(图2左)。将该概念扩展到COSMIC定义的癌基因中,依旧可以发现多组学的整合使得更多的癌症患者被检出(图2右)。同时,研究人员也发现,血浆中的肿瘤相关基因中,cfRNA水平的变异程度相较于cfDNA更高,对于癌症检出率的贡献度更高。
图2.多组学整合提高患者检出率
此外,在不同变异事件的比较中发现,cfRNA相关的变异事件相较于cfDNA而言,对于癌症患者的病理变化更加敏感,可以用来揭示癌症患者的异常免疫变化和肿瘤微环境特征。多组学通路富集结果显示,胃肠道癌症患者血浆中特定的免疫通路处于受抑制状态(cfRNA丰度水平显著下调),且免疫通路下调的现象也出现在其他消化道癌症患者的血液中。
利用血浆进行液体活检的优势在于既能够监测到肿瘤来源的信号,又能够反映出机体的免疫系统变化。研究人员针对22例具有血浆、外周血单个核细胞、癌和癌旁组织的患者队列进行了转录组检测,发现血浆中不仅免疫细胞RNA水平和变化与癌组织类似,而且肿瘤相关的通路也与组织呈高度相关。研究人员进一步发现,利用基于cfRNA的多种免疫细胞分数和肿瘤微环境分数,可以有效地预测肿瘤分期、肿瘤大小等,为肿瘤的动态监测提供了潜在的标志物(图3)。
图3.cfRNA和临床信息相关性
该研究首次基于血浆基因组、表观基因组和小RNA和全RNA转录组,展现了消化道癌症的细胞外cfDNA+cfRNA核酸景观,并证实了多组学整合可以有效提高液体活检中的癌症检出率,证明了cfRNA相对于cfDNA的更高灵敏性,并为癌症状态的动态监测提供了以cfRNA为基础的潜在生物标志物。
清华大学生命学院鲁志研究员、北京大学第一医院王鹏远主任医师、北京清华长庚医院卢倩主任医师为该论文共同通讯作者。清华大学生命学院2019级博士生陶俣寰、邢少贞,北京大学第一医院左帅医师为该论文共同第一作者。
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