图 膦抗原作为“分子胶水”连接BTN3A1和BTN2A1活化γδ T 细胞

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81991492、82271887）等资助下，清华大学张永辉和湖北大学郭瑞庭等在γδ T细胞免疫识别及创新佐剂机制研究方面取得进展。研究成果以“膦抗原作为分子胶水连接BTN3A1-2A1活化Vγ9Vδ2 T 细胞（Phosphoantigens glue butyrophilin 3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells）”为题，在《自然》（Nature）杂志上发表。论文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06525-3。

　　T细胞是现代免疫治疗的研究重点，主要分为αβ T细胞和γδ T细胞。传统的免疫治疗及疫苗接种策略主要利用αβ T细胞的功能，αβ T细胞受体（αβ TCR）特异性识别肿瘤及病原体的多肽抗原。γδ T细胞并不识别多肽抗原，但能识别肿瘤细胞及病原体产生的焦膦酸类代谢产物，称为膦抗原。这些特殊的脂类代谢产物膦抗原如何激活γδ T细胞，是T细胞研究领域长期未能回答的问题之一。目前围绕αβ T细胞的TCR-T细胞疗法仍面临各种挑战，而疫苗和佐剂的研发也未能充分利用γδ T细胞的响应机制。因此深入了解γδ T细胞的免疫识别机制将拓展免疫治疗和疫苗研发的策略和应用。

　　研究团队发现病原体（结核杆菌、疟原虫或真菌）分泌的外源性膦抗原或肿瘤细胞代谢积累的内源性膦抗原，充当了一种“分子胶水”，促进膦抗原递呈分子跨膜乳糜蛋白BTN3A1与BTN2A1在靶细胞（病原体或肿瘤细胞）内部的紧密结合，诱导了胞外的BTN3A1与BTN2A1表位暴露，进而与γδ T细胞受体（γδ TCR）有效结合，从而激活γδ T细胞（图）。这一发现解释了γδ T细胞具有“超强”免疫监视能力的原因，即在BTN3A1与BTN2A1蛋白的协同作用下，即使微量的膦抗原也能被γδ T细胞高效地“锁定”。团队进一步利用小分子探针、单细胞原子力显微镜等化学生物学和生物物理手段揭示了BTN3A1-膦抗原-BTN2A1的结合模式。

　　研究发现跨膜乳糜蛋白采取这种罕见的“由内而外”的信号传导模式帮助膦抗原激活了γδ T细胞，与传统的T细胞抗原识别模式截然不同，为γδ T细胞治疗带来了新思路，可以通过药物分子替代膦抗原，实现“分子胶水”的功能，为发展基于γδ T细胞治疗的小分子药物提供有效靶点，也为开发多重免疫应答的疫苗和佐剂提供新策略。