科研人员发展蛋白-蛋白相互作用先导化合物开发新策略
2025/09/06
蛋白-蛋白相互作用(PPI)参与信号转导、结构组装以及细胞周期调控等过程。PPI的失衡或异常可直接引发癌症、神经退行性病变及自身免疫病等一系列疾病。传统的PPI抑制剂开发受限于界面平坦、亲和力低等问题,难以快速获得高活性、高选择性的PPI先导化合物。目前,其药物化学优化是相关研究的难点。
针对上述问题,中国科学院上海药物研究所研究员罗成、周兵、陈奕团队联合华东师范大学研究员陈示洁,提出“强支点占据-杠杆干扰”(FOLP)的PPI先导化合物设计策略。该策略将已知高亲和力片段作为“支点”稳固锚定正构口袋,并利用分子模拟技术设计“杠杆”伸入邻近的互作界面处潜在变构口袋,以扰动互作界面,快速获得高活性PPI抑制剂,从而实现撬动PPI且破坏PPI的目的。
研究人员针对PPI抑制剂设计耗时低效、难以快速获得高活性先导化合物的问题,提出FOLP新策略并以CDK2-Cyclin A2为模型完成其概念验证。研究通过分子动力学模拟和基于深度学习的口袋发现工具PocketMiner,确定CDK2的A-loop位置存在潜在的变构口袋。同时,研究以泛CDK抑制剂AT7519为“支点”向A-loop口袋延伸杠杆,快速合成并筛选出nM级PPI抑制剂LC-K2CAin-3(IC50 = 32.1nM)。进一步,X射线衍射复合物晶体结构和氢氘交换质谱数据证实,该化合物可稳定A-loop,并将CDK2锁定在不利于与Cyclin A2结合的构象,继而瓦解其蛋白-蛋白相互作用。最终,LC-K2CAin-3在CDK2高表达的黑色素瘤细胞中通过选择性破坏CDK2与Cyclin A2相互作用,诱导G2/M期阻滞与细胞凋亡,进而证实其具备抗肿瘤潜力。
该策略为PPI领域研究提供了新的概念和方法,且该工作流程和理论依据有助于其他PPI调控剂的进一步开发。
近期,相关研究成果以Fulcrum Occupancy–Leverage Perturbation Strategy Enables Rapid Discovery of Potent CDK2–Cyclin A2 Interaction Inhibitors为题,发表在《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部等的支持。
传统蛋白-蛋白相互作用设计策略与“强支点占据-杠杆干扰”策略的优劣比较
CDK2-Cyclin A2互作抑制剂LC-K2CAin-3的活性表征与结构基础解析
文章来源 上海药物研究所,分享只为学术交流,如涉及侵权问题请联系我们,我们将及时修改或删除。
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